药理学课件 β-内酰胺类抗生素

1-内酰胺类抗生素化学结构2包括1、青霉素类抗生素

天然、耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌广谱、G-2、头孢菌素类抗生素

一代、二代、三代、四代3、非典型的

-内酰胺类抗生素

其他内酰胺类、内酰胺酶抑制药、抗生素复方3β-内酰胺类抗生素按其结构分:青霉烷、青霉烯、氧青霉烷、氧青霉烯、碳青霉烷、碳青霉烯、头孢烯、碳头孢烯、单环β-内酰胺（氮杂丁烷酮）等十类。4第一节

抗菌机制及耐药性5与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制转肽酶，阻碍细胞壁粘肽合成。2.激活细菌自溶酶。一、抗菌机制61.抑制转肽酶活性

β-内酰胺类抗生素与天然D-丙氨酸-D-丙氨酸的结构相类似它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共价键结合当β-内酰胺类抗生素与PBPs结合后，转肽酶被抑制阻止了肽聚糖的合成，细胞壁缺损引起细菌细胞死亡72.增加细菌胞壁自溶酶活性β-内酰胺类抗生素取消自溶酶抑制物细菌裂解死亡8药物透过G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的难易。药物对β-内酰胺酶的稳定性药物对靶位PBPs的亲和性及亚型的选择性影响β-内酰胺类抗菌作用因素91.-内酰胺酶的水解机制

2.-内酰胺酶的牵制机制

3.PBPs发生改变

4.细菌细胞壁或外膜通透性改变

5.细菌自溶酶减少

6.增强药物外排二、细菌耐药机制10

产生β-内酰胺酶使β-内酰胺类抗生素开环失活，这是细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的主要原因。迄今为止报道的β-内酰胺酶已超过300种。它通过与β-内酰胺环上的羰基共价结合，水解酰胺键使β-内酰胺类抗生素失活。

11β-内酰胺酶分为Ⅳ型：

第Ⅰ型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶；第Ⅱ型为被β-内酰胺酶抑制剂抑制的β-内酰胺酶；第Ⅲ型不被所有的β-内酰胺酶抑制剂（乙二胺四乙酸和对氯苯甲酸泵除外）抑制的金属β-内酰胺酶；第Ⅳ型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。其中重要者为第Ⅰ型和第Ⅱ型。

12β-内酰胺类抗生素共同特点对革兰阳性菌、阴性菌有作用对部分厌氧菌有抗菌作用抗菌活性强毒性低适应证广，临床疗效好13第二节

青霉素类14抗菌作用与抗菌谱杀菌药

G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌

G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等

G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌

螺旋体 苍白密螺旋体、钩端螺旋体天然青霉素G15

体内过程

不耐酸，不宜口服 主要分布细胞外液及组织间液 主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用

临床应用

链球菌感染性疾病（肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等）

脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）

G+杆菌感染（破伤风、白喉等）16不良反应毒性低

常见变态反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克0.1/万）赫氏反应其他不良反应变态反应预防措施

①询问病史（用药史、过敏史、家族史）；②溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)；③皮试（初次/间隔3天/青霉素更换批号）；④用药后观察30min无反应方可离去；⑤准备抢救药物（肾上腺素、抗H1药、激素等）。17药物引起过敏性休克的表现：小血管床扩张，毛细血管通透性增强

——循环血量降低、血压下降支气管痉挛

——呼吸困难肾上腺素作为首选药的治疗机制：激动α受体

——收缩毛细血管和小动脉，降低毛细血管通透性激动β受体

——缓解支气管痉挛、扩张冠脉、减少过敏介质释放181.口服青霉素类：苯氧青霉素类青霉素Ⅴ(penicillinV)

非奈西林(phenethicillin)

特点：耐酸、不耐酶2.耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素苯唑西林(oxacillin)

氯唑西林(cloxacillin)

双氯西林(dicloxacillin)

氟氯西林(flucloxacillin)

特点：耐酶、耐酸，主要用于耐青霉素

G的金黄色葡萄球菌感染半合成青霉素甲氧西林-MRSA193.广谱青霉素类氨苄西林(ampicillin)、匹氨西林(pivampicillin)

阿莫西林(amoxycillin)

特点：广谱，耐酸，不耐酶4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林(carbenicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)

替卡西林(ticarcillin)

呋苄西林(flubenicillin)、阿洛西林(azlocillin)

哌拉西林(piperacillin)、美洛西林(mezlocillin)

特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌），不耐酸、不耐酶205.抗G-杆菌青霉素类美西林(mecillinam)注射用替莫西林(temocillin)注射用匹美西林(pivmecillinam)口服用特点：窄谱（G-杆菌）21第三节

头孢菌素类抗生素22药物抗菌谱（杀菌药）对

-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉啶G+菌（强于2，3代）部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代~噻腭、~他定~曲松、~哌酮G+菌（不及1，2代）、G-菌、厌氧菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~吡腭、~匹罗G+菌、G-菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染一、药物发展趋势23头孢菌素类抗G+球菌抗G-杆菌酶稳定性第一代头孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）头孢唑啉（Ⅴ）第二代头孢菌素头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢地嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）241.作用机制相同

2.对

-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药

3.抗菌谱广，抗菌作用强

4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应(5~10%)二、与青霉素类相比25第四节

其他

-内酰胺类抗生素26常用品种名称药效学特点其他β–内酰胺类头霉素类头孢西丁抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头孢烯类拉氧头孢抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效单环类氨曲南（君刻单）抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶碳青霉素烯类亚胺培南/西司他丁超广谱抗菌,对MRSA、嗜麦芽窄食单胞菌效差（泰能）

27亚胺培南(imipenem)+西司他丁(肾脱氢酶抑制剂)→泰能氨曲南(aztreonam