糖皮质激素在风湿免疫科的全程管理策略

糖皮质激素治疗风湿科常见疾病

全程管理策略风湿科的常见风湿性疾病叶志中,等.中国误诊学杂志.2006年;6(4)：786-787.风湿科常见疾病痛风患病率约为0.42%，男性高于女性类风湿性关节炎(RA)患病率约为0.44%系统性红斑狼疮(SLE)患病率约为0.08%，女性更为常见一项纳入≥16岁的6684例调研对象，结果显示：类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)和痛风是风湿科常见疾病且发病率高糖皮质激素在风湿科具有重要的临床价值国内外众多权威指南推荐糖皮质激素用于治疗不同类型的风湿科疾病欧洲抗风湿病联盟中国系统性红斑狼疮研究协作组中华医学会风湿病学分会美国风湿病学会英国风湿病学会英国风湿病卫生专业人员协会2007年开始，

EULAR提出糖皮质激素治疗风湿性疾病的管理策略EULAR提出中-大剂量糖皮质激素治疗风湿性疾病的管理，共十条建议22007年2013年EULAR提出全身用糖皮质激素治疗风湿性疾病的管理11.HoesJN,etal.AnnRheumDis.2007Dec;66(12):1560-1567.2.DuruN,etal.AnnRheumDis.2013Dec;72(12):1905-1913.EULAR提出糖皮质激素治疗风湿性疾病的管理主要包括2主要遵循的证据多集中于低剂量糖皮质激素患者教育与预防剂量及风险-收益比监测如何进行糖皮质激素治疗风湿性疾病的全程管理给药方案管理不良反应预防糖皮质激素治疗风湿科常见疾病全程管理定义定义全程管理是以权威指南、共识为导向，结合临床实际，在疾病的不同进程中糖皮质激素的给药方案(给药时机、剂量、给药途径、疗程)及不良反应预防，使糖皮质激素在临床得到合理应用的管理方法静脉给药序贯治疗冲击治疗小剂量口服极重度重度中度轻度糖皮质激素不良反应防治措施病情管理糖皮质激素治疗风湿科常见疾病全程管理流程目的促进糖皮质激素在临床的规范应用，更好服务患者目录糖皮质激素治疗风湿科常见疾病全程管理策略糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮糖皮质激素治疗类风湿关节炎糖皮质激素治疗痛风急性发作糖皮质激素常见不良反应的管理常见糖皮质激素药物特征SLE患者病情管理：病情严重程度评估SLE按病情严重程度进行分期定义轻度SLE严重程度诊断明确，重要靶器官*未受累中度SLE有明显重要脏器累及且需要治疗重度SLE狼疮累及重要脏器狼疮危象危及生命的急重症SLE1.中国系统性红斑狼疮研究协作组.中华内科杂志.2014;53(6):502-504.2.中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志.2010;14(5)：342-346.所有系统BILAG**评分为C或D类，SLEDAI***积分<10分病情评估任何系统BILAG评分至少1个系统为A类和(或)>2系统达到B类者，或SLEDAI≥15分BILAG评分B类(≤2系统)，或SLEDAI积分在10-14分如：急进性LN、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎或肺出血、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等*包括肾脏、血液系统、呼吸系统、心血管系统、消化系统、中枢神经系统**BILAG：英国狼疮评估小组***SLEDAI：SLE疾病活动指数SLE应用糖皮质激素治疗的管理原则系统性红斑狼疮(SLE)是一高度异质性疾病，治疗应根据病情的轻重程度进行个体化治疗轻型SLE：小剂量或不用激素中型SLE：激素是必要的，且需要联用其他免疫抑制剂重型SLE：

治疗主要分两个阶段，即诱导缓解和维持治疗，并需大剂量激素联合免疫抑制剂出现狼疮危象：大剂量甲泼尼龙冲击治疗，以及针对受累脏器的对症和支持治疗，后继治疗可按照重型SLE的原则，继续诱导缓解和维持巩固治疗卫生部激素类药物临床应用指导原则.中华内分泌代谢杂志.2012;28(2):21-33.轻型SLE应用激素治疗方案的管理建议非甾体抗炎药、抗疟药轻型SLE小剂量激素甲泼尼龙≤8mg/d，有助于控制病情治疗无效后首先选用中国系统性红斑狼疮研究协作组.中华内科杂志.2014;53(6):502-504.中度活动型SLE维持治疗甲泼尼龙≤8mg/d有助于控制病情4-8周后口服激素甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，晨起顿服如需控制持续高热等急性症状可分次服用，需同时加用免疫抑制剂每1-2周减原剂量的10%，减至甲泼尼龙0.4mg/kg/d后，减药速度依病情适当减慢小剂量激素暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗减量如病情不稳定中国系统性红斑狼疮研究协作组.中华内科杂志.2014;53(6):502-504.中度活动型SLE应用激素治疗方案的管理建议诱导缓解重型SLE应用激素治疗方案的管理建议诱导缓解治疗方案重型SLE维持治疗方案甲泼尼龙≤8mg/d有助于控制病情病情稳定后2周或疗程8周内口服激素甲泼尼龙0.8mg/kg/d，晨起顿服每1-2周减原剂量的10%，减至甲泼尼龙0.4mg/kg/d后，减药速度依病情适当减慢小剂量激素如病情不稳定，可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗减量强调个体化联合方案，并需要连用其他免疫抑制剂中国系统性红斑狼疮研究协作组.中华内科杂志.2014;53(6):502-504.SLEDAI-2K值*甲泼尼龙联合环磷酰胺“双冲诱导治疗”方案，治疗儿童重症SLE，远期(9月后)SLEDAI-2K值#有效控制，临床症状更少甲泼尼龙联合环磷酰胺“双冲诱导治疗”治疗重症SLE临床疗效更优MP联合CTX双冲击治疗MP冲击后,小剂量泼尼松维持治疗糖皮质激素(GC)治疗胡坚,等.中华儿科杂志.2003;41(6):430-434.#：2000年SLE病情活动指数，综合评估SLEDAI-2K：<5为低度活动，5-10为中度活动，>10为高度活动。发作：SLEDAI-2K增加>3；好转：SLEDAI-2K减少>3；持续活动：SLEDAI-2K变化在±3；长期静止：SLEDAI-2K=0，≥1年。以同期SLEDAI-2K持续活动的例数占同组的比计算临床状态不稳定率重症SLE管理建议的循证医学证据SLEDAI-2K不稳定率(%)*甲泼尼龙联合环磷酰胺“双冲诱导治疗”方案，治疗儿童重症SLE，SLEDAI-2K不稳定率低，病情得到有效控制，患者临床病情更为稳定甲泼尼龙联合环磷酰胺“双冲诱导治疗”治疗重症SLE临床稳定性高胡坚,等.中华儿科杂志.2003;41(6):430-434.1992年1月～2002年10月，我院收治30例JOSLE。观察其近期、远期疗效和临床转归。根据不同的治疗方法，分为3组：A组18例，大剂量MP冲击治疗；B组7例，大剂量MP冲击治疗后，口服泼尼松1.5-2.0mg/(kg.d);c组5组，，仅用泼尼松治疗重症SLE管理建议的循证医学证据减量冲击治疗狼疮危象口服激素甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，疗程4-8周冲击治疗后甲泼尼龙500-1000mg，每天1次，缓慢静脉滴注1-2h，连续3d为1个疗程逐渐减量，达到控制病情的最小剂量甲泼尼龙冲击疗法能解决急性期的症状，后续治疗必须应用激素，并与其他免疫抑制剂配合使用病情控制后疗程间隔期5-30d，再次冲击治疗狼疮危象未得到控制中国系统性红斑狼疮研究协作组.中华内科杂志.2014;53(6):502-504.狼疮危象SLE应用激素治疗方案的管理建议小结激素管理推荐方案糖皮质激素在系统性红斑狼疮中的管理轻度SLE中度SLE重度SLE狼疮危象小剂量激素甲泼尼龙≤8mg/d，有助于控制病情口服激素：诱导缓解：甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，晨起顿服，4-8周维持治疗：缓慢减量，甲泼尼龙≤8mg/d维持治疗冲击治疗大剂量甲泼尼龙500-1000mg/d,冲击治疗，3d后口服甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，病情控制后逐渐减量，达到控制病情最小剂量口服激素：诱导缓解治疗：甲泼尼龙0.8mg/kg/d，晨起顿服，8周维持治疗：缓慢减量，甲泼尼龙≤8mg/d维持治疗患者病情管理目录糖皮质激素治疗风湿科常见疾病全程管理策略糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮糖皮质激素治疗类风湿关节炎糖皮质激素治疗痛风急性发作糖皮质激素常见不良反应的管理常见糖皮质激素药物特征类风湿性关节炎(RA)患者病情管理：病情评估RA按病程进行分期1早期RA患者(病程＜6个月)已确诊RA患者(病程≥6个月或满足1987年ACRRA分类标准)病程1.SinghJAetal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012May;64(5):625-639.2.ArnettFC,etal.ArthritisRheum.1988Mar;31(3):315-324.注：以上7条满足4条或4条以上并排除其他关节炎可诊断RA，条件1-4必须持续至少6周1987ACRRA分类标准21

晨僵2≥3个以上关节区的关节炎3

手关节炎5

类风湿结节6RF阳性7

影像学改变4

对称性关节炎RA的治疗方案的变迁历程JacobsJW,etal.ClinExpRheumatol.2011Sep-Oct;29(5Suppl68)S59-62.前DMARDs时期基础治疗时期阿司匹林注射金制剂羟氯喹糖皮质激素d-青霉胺硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶氨甲喋呤口服金制剂糖皮质激素DMARDs来氟米特英利昔单抗依那西普阿那白滞素阿达木单抗利妥昔单抗阿贝西普联合DMARDs治疗时期严格控制RA病情时代RA“机遇治疗窗”假设理论提出生物制剂时代在近期发现糖皮质激素可改善RA患者骨破坏糖皮质激素在治疗RA中具有重要地位尽管靶向生物制剂被大力发展，糖皮质激素仍被广泛用于治疗RACaporaliR,et,al.Drugs.2013;73:31–43.糖皮质激素治疗RA的临床效果重新受到关注历史糖皮质激素用于治疗RA患者可追溯至20世纪50年代中期现状新发现对不同病程的RA患者，具体如何选择糖皮质激素治疗？早期RA患者已确诊RA患者按病程分类，对RA应用糖皮质激素治疗的管理病程＜6个月病程≥6个月或满足1987年ACRRA分类标准SinghJAetal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012May;64(5):625-639.早期RA(或疑似RA)的患者，在下列条件中，可以应用糖皮质激素治疗：应用低或中等剂量疾病活动期患者非甾体抗炎药和(或)局部治疗无效后联合DMARDs治疗在特定阶段的应用，如等待DMARDs完全起效时起桥梁作用但当临床病情允许时，应逐渐减量或停止应用激素专家建议：早期RA患者糖皮质激素应用指征石亚妹,武丽君.中华风湿病学杂志.2011.15(1):64.来自糖皮质激素治疗早期关节炎/类风湿关节炎六项专家建议，研究人员共检索2851篇文献，其中36篇符合纳入标准。通过专家(共84位,70位风湿病专家和14位科学委员会成员)，产生和验证出6项有效建议，证据等级为A、B、C、D。6项建议中3项是A级，基于高质量的研究(通常为随机双盲对照研究)，且专家一致性高(74.1%-98%)证据级别：A专家一致性：8.59(最高9.8)早期RA抓住和利用RA早期的“机遇窗”RA的治疗存在一个”机遇窗“，提示早期RA有较少量的“病变细胞”，对其及时治疗更易起反应施桂英.中华风湿病学杂志.2013;17(1):1-4.改变RA预后的最有效方法，是在关节X线未受损伤之前的这个有利机遇期即开始积极治疗，充分控制疾病活动并应维持较长时间在此时期积极治疗比晚期以同样治疗更有可能取得成功使用“机遇窗”改变预后早期RA1989年5月-1991年5月，在英国进行的一项随机双盲对照研究，观察口服GCs(泼尼松)治疗早期RA患者的疗效。研究共纳入128例早期RA患者(病程＜2年)，一组给予GCs7.5mg/d，另一组给予安慰剂KirwanJR.NewEnglandJournalofMedicine.1995;333:142-146.2年后放射学骨破坏Larsen评分*平均值(U)2年后健康手骨(69.3%，147/212)侵蚀情况P=0.004P=0.007骨糜烂发生率(%)15/6836/79早期活RA患者经糖皮质激素(泼尼松)7.5mg／d治疗2年，并联合其他药物治疗，显著降低放射学疾病进展率小剂量糖皮质激素治疗早期RA患者，

显著降低放射学疾病进展率*Larsen评分：关节破坏评分，分值越关节破坏越严重早期RA1992年-1995年期间，荷兰学者Jacobs等对原一项持续2年的随机对照研究结束后的原GCs(泼尼松)组及原安慰剂组患者，进行长达3年的手和足关节X线病变追踪观察。共追踪患者52例(GCs组24例)，GCs用量10mg/dJacobsWG,etal.ArthritisRheum.2006;54:1422-1428.放射学评分变化(年)(年)发生骨糜烂患者比例(%)放射学评分得分关节损伤进展情况糖皮质激素组疾病放射学进展较安慰剂组少，未加速进展早期RA患者应用小剂量糖皮质激素治疗2年，停药后依然维持有效GCs(泼尼松)安慰剂GCs(泼尼松)安慰剂P=0.007小剂量糖皮质激素治疗早期RA患者，

关节X线抑制作用可持续至停用后早期RA小剂量糖皮质激素治疗早期RA患者，

有效控制疾病活动度2005年1月-2008年1月，在意大利进行的一项随机对照研究，目的在于证实低剂量口服糖皮质激素(泼尼松)治疗RA患者的疗效。研究中糖皮质激素剂量6.5mg/d，共纳入220例早期RA患者(病程＜1年)MontecuccoC,etal.ArthritisResTher.2012;14(3)R112患者比例(%)注：MTX：甲氨蝶呤；PDN：糖皮质激素泼尼松)；LDA：低疾病活动度；DAS28R：根据28关节疾病活动度评分，患者临床症状缓解；PDneg：能量多普勒显像阴性*：两组差异P＜0.05治疗早期RA患者，联用小剂量口服糖皮质激素，可获得较高的临床缓解率及能量多普勒显像阴性率更高，有利于更好地控制疾病活动度早期RA在荷兰进行的一项为期2年的前瞻性、随机、空白对照、双盲、多中心临床研究，评估MTX联合GCs(泼尼松)的紧控策略，即在诊断后即启用MTX，同时联用小剂量。共纳入236例早期RA患者(病程＜1年),GCs剂量10mg/d小剂量糖皮质激素治疗早期RA患者，

降低致残风险，改善预后BakkerMF,etal.AnnInternMed.2012Mar6;156(5):329-39.RA早期采用MTX联合小剂量糖皮质激素，可更有效地降低疾病活动度，降低致残风险，并建立维持缓解以避免其他药物的联用，有利于控制疾病，改善预后2年后，糖皮质激素组患者关节侵蚀范围局限，且侵蚀程度明显低于安慰剂组其他主要结果累计患者比例糜烂评分2年后仍无关节侵蚀患者比例MTX+安慰剂MTX+GCs(泼尼松)早期RA中小剂量糖皮质激素治疗已确诊RA循证证据2000年，一篇CochraneReview，对1966-1998年间发表的评价中小剂量糖皮质激素(泼尼松)治疗RA的有效性(泼尼松12mg/d，疗程至少3个月)的研究进行分析，共纳入7项研究CriswellLA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2000;2CD001158.*甲泼尼龙等效剂量已确诊RA中小剂量糖皮质激素治疗已确诊RA循证证据CriswellLA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2000;2CD001158.关节压痛指数结果对比研究方案研究组GCs(泼尼松)用量RA患者病程Harris19835mg/d平均GCs(泼尼松)组6.9年，安慰剂组7.4年Kirwan19957.5mg/d平均GCs(泼尼松)组1.28年，安慰剂组1.34年Millin1984＜20mg/d2-24个月Stenberg199220mg/d(d1-5),10mg/d(d6-10),5mg/d(d11-14)平均9.6年(范围2-22年)VanGestel199520mg/d(d1-5),10mg/d(d6-10),5mg/d平均9.6年(范围2-22年)倾向于GCs(泼尼松)倾向于安慰剂已确诊RA中小剂量糖皮质激素用于治疗病程较长RA患者EULAR建议：病程较长的RA患者应用中小剂量糖皮质激素(＜12mg/d*)，可能提高临床疗效GorterSL,etal.AnnRheumDis.2010Jun;69(6)1010-4*甲泼尼龙等效剂量证据来源已确诊RA糖皮质激素静脉冲击治疗RA患者患者：30例活动性RA患者冲击治疗药物：甲泼尼龙1000mg，第一周每隔一天应用一次治疗例数：10例结论：甲泼尼龙冲击治疗可作为MTX治疗和响应前的“桥梁”1患者：病程＞5年的活动性RA患者冲击治疗药物：静注地塞米松200mg(相当于甲泼尼龙1000mg)，在5天内隔日给药治疗例数：共66例结论：短期GCs冲击疗法对于已确诊RA活动期患者，可获得同传统DMARD治疗早期RA患者的长期缓解作用请补充两种冲击疗法的疗程21.vanderVeenMJ,etal.ClinRheumatol.1993Dec;12(4):500-5.2.JacobsJW,etal.AnnRheumDis.2001;60(1)61–4.其他给药方案糖皮质激素肌肉注射治疗已确诊RA患者在英国进行的一项为期2年的随机双盲对照研究，评估肌肉注射GCs治疗已确诊RA患者(病程2-10年)的风险和利益。共纳入91例患者，随机分组，一组接受120mg甲泼尼龙肌肉注射，一组接受安慰剂ChoyEH,etal.AnnRheumDis.2005;64(9)1288–93.安慰剂甲泼尼龙月24个月内DAS评分变化P＜0.01发生率(%)研究药物相关不良反应发生情况肌肉注射120mg甲泼尼龙可在短期内改善疾病活动度，并能减少骨侵蚀，但显著增加不良反应DAS其他给药方案糖皮质激素关节腔内注射治疗RA患者英国学者GrigorC等在Lancet上发表文章，将关节腔内注射GCs作为RA现代严格紧控策略的一部分，该策略能显著改善疾病活动度、放射学进展、机体功能及生活质量，并且不增加治疗费用3单关节或少关节型RA患者，可应用关节腔内GCs治疗1虽有利于减轻关节炎症状，但过频的关节腔穿刺可能增加感染风险，并可发生类固醇晶体性关节炎21.石亚妹,武丽君.中华风湿病学杂志.2011.15(1)64.2.中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志.2010.14(4)265-270.3.GrigorC,etal.Lancet.2004;364(9430)263-9.其他给药方案最新关于DMARDs联合治疗方案比较研究2013年在AnnRheumDis发表的双盲，随机对照研究(IDEA研究)旨在比较生物制剂(英利昔单抗)与高剂量激素(甲泼尼龙)联合DMARDs进行目标治疗早期、未经治疗RA患者的临床疗效NamJN,eral.AnnRheumDis.2013Aug2.doi10.1136annrheumdis-2013-203440IDEA研究RA分阶段治疗方案中强调DMARDs单药治疗方案或DMARDs联合激素或生物制剂治疗方案但两种联合治疗方案是否有差异，还待验证…….IDEA研究：

治疗50、70周后，两种治疗方案临床疗效好治疗50周时，X光片显示关节损伤无进展患者(mTSS＜2.0)比例高P=0.328OR:1.77(0.56-5.61)关节损伤无进展发生率(%)n=57n=55NamJN,eral.AnnRheumDis.2013Aug2.doi10.1136annrheumdis-2013-203440英利昔单抗+甲氨蝶呤组甲泼尼龙+甲氨蝶呤组P=0.082OR：2.13(0.91-5.00)DAS44缓解率(%)P=0.792OR：1.12(0.47-2.68)治疗50,70周后，两种治疗方案

DAS44*缓解率相当*DAS44(44关节疾病活动性评分)≥2.4IDEA研究甲泼尼龙联合DMARD较生物制剂

联合DMARD更具有经济-成本效应联合DMARD早期治疗未经治疗的RA患者，甲氨蝶呤联合高剂量静脉甲泼尼龙治疗对于RA疾病具有良好的控制作用，仅伴有较小的损伤与甲氨蝶呤联合英利昔单抗相比，甲氨蝶呤联合高剂量静脉甲泼尼龙对于治疗RA目标治疗结果，无显著差异NamJN,eral.AnnRheumDis.2013Aug2.doi10.1136annrheumdis-2013-203440IDEA研究由于生物制剂的临床费用非常高，故甲泼尼龙更具有经济-成本效应国内外权威指南推荐糖皮质激素治疗RA的方案GorterSL,etal.AnnRheumDis.2010Jun;69(6)1010-4SmolenJS,etal.AnnRheumDis.2014Mar;73(3)492-509.中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志.2010;14(4):265-270国家及机构发表年份治疗方案2010年早期RA患者联用DMARDs和小剂量GCs(等效甲泼尼龙＜6mg/d)，可降低放射学上骨关节破坏进展2014年小剂量激素可联合DMARDs作为初始治疗RA方案，持续6个月后,要尽早、尽快减药2010年重症RA伴有心、肺或神经系统等受累的患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而定针对关节病变，如需使用，通常为小剂量激素(等效甲泼尼龙≤6mg/d)仅适用于少数RA患者中华医学会风湿病学分会欧洲抗风湿病联盟注：也可参考2002年ACR建议，小剂量为＜8mg甲泼尼龙等效剂量/d小结糖皮质激素治疗RA的管理早期RA患者(病程＜6个月)已确诊RA患者(病程≥6个月或满足1987年ACRRA分类标准)小剂量激素低剂量糖皮质激素可作为初始治疗的一部分，与1种或多种sDMARDs联用，最长6个月，在临床可行的情况下，应尽快减少剂量中小剂量糖皮质激素：EULAR建议病程较长的RA患者应用中小剂量糖皮质激素(甲泼尼龙＜12mg/d)，可能提高临床疗效GorterSL,etal.AnnRheumDis.2010Jun;69(6)1010-4SmolenJS,etal.AnnRheumDis.2014Mar;73(3)492-509.中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志.2010;14(4):265-270激素管理推荐方案患者病情管理目录糖皮质激素治疗风湿科常见疾病全程管理策略糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮糖皮质激素治疗类风湿关节炎糖皮质激素治疗痛风急性发作糖皮质激素常见不良反应的管理常见糖皮质激素药物特征痛风急性发作按病情严重程度进行分级诊断轻/中度急性发作重度急性发作病程轻度发作：疼痛视觉模拟评分(VAS)≤4，受累关节，一个或几个小关节，1-2个大关节中度发作：VAS：5-6，受累关节，一个或几个小关节，1-2个大关节VAS评分7-10，急性多关节炎，1-2个大关节KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-1446.痛风患者病情管理：病情评估痛风轻/中度发作的治疗KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-1446.严重程度治疗方案轻/中度发作单药治疗口服泼尼松剂量为0.5mg/kg/d(等效甲泼尼龙0.4mg/kg/d),疗程为5～10d，直接停药;或0.5mg/kg/d(等效甲泼尼龙0.4mg/kg/d),，2～5d，然后逐渐减量，7～10d停药重度发作联合治疗口服糖皮质激素+口服秋水仙碱关节腔内注射糖皮质激素+其他治疗方法注：关节腔内注射：①剂量由关节的大小决定；②可单独使用(1-2个大关节单独受累时)，也可配合口服糖皮质