癌症发生的遗传分析

癌症发生的遗传分析癌症发生的遗传分析一、肿瘤发生中的遗传现象当今人类社会中，癌症和心血管病已成为严重威胁人类健康的两大病魔，全世界每年约有５００万人死于癌症．对于癌症病因的研究，现已知有许多环境因素是致癌因子，可能在一定条件下诱发肿瘤．例如电离辐射和紫外线可能诱发白血病和皮肤癌；芳香烃类化合物（例如苯并芘）可能诱发皮肤癌等；亚硝胺可能诱发肝癌、食道癌、鼻咽癌；黄曲霉素可以诱发肝癌；另外也知道某些病毒可以引起人类和动物的肿瘤。由于对这些物理、化学和生物的致癌因素的认识，所以社会舆论中有一种流行观念：认为癌症是现代人类社会的“文明病”，是因为工业化带来了环境污染以及生态平衡破坏的恶果。当然这种流行观念强调了人类环境条件恶化对癌症增多的影响。虽有一些道理，但并不全面。肿瘤生物学的研究表明，癌症在人类历史早期阶段就有发生，同时肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的，环境中的致癌因子只有通过改变遗传物质的结构或功能才能使正常细胞转变成癌细胞。20世纪80年代,德国人类学家曾对7000年前的一座石器时代古墓进行考古研究,在出土的80具人体骨骼残骸中发现约1/5的尸体上留有患恶性肿瘤的痕迹,从这些痕迹部位判断其中有乳腺癌、肺癌和前列腺癌。德国学者们估计，这可能是当时集中埋葬重病死亡者的墓地，因此这座古墓中的癌症患者人数较多。由此可见，癌症的发生已由来已久。但是，环境的污染等增加了癌症的发病率.此外，我们还可以从以下种种现象种观察到遗传因素对肿瘤发生的影响。肿瘤发生的家族聚集现象。肿瘤发病率在种族间的差异。遗传性肿瘤和肿瘤的遗传易患性。肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因组的变异有关。但是，与基因组有关的疾病并不一定都是遗传的。肿瘤有遗传性的，也有非遗传性的(散发性的)。人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重要的相关作用。遗传性肿瘤特征

类型关系位置位点时期遗传性有家族性双侧多发早散发性无家族性单侧单发迟肿瘤遗传病的流行性

肿瘤种类的种族差异种族肿瘤类型中国鼻咽癌日本松果体癌犹太人白血病黑人骨髓瘤印第安人胆道癌阿拉伯人皮肤癌肿瘤年龄的地区和种族差异地区肿瘤类型发病年龄美国白人白血病4岁高峰中国东北鼻咽癌14岁以下4.89%中国广东鼻咽癌14岁以下0.11%肿瘤家族集聚癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。

G家族1895年－1976年842名成员中95名患癌。

特征：发病率高；发病高峰40－50岁；男女比例相等（男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌）；垂直传递，72％患者双亲之一患癌。符合常染色体显性遗传方式。家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一种癌。例如：结肠癌，12－15％有家族史。特征：患者一级亲属发病风险比一般高3倍。若发病年龄早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。AmericanactressAngelinaJolierevealedthatshehasundergoneapreventivedoublemastectomyafterknowingshecarriedtheBRCA1genethatwouldgreatlyincreaseherriskofbreastcancerandovariancancer.常见的遗传性肿瘤视网膜母细胞瘤发病率1/2-3万出生儿。遗传性占35－45％。发病时期早，10－14个月发病。双侧患者后代50％发病，单侧患者后代5％发病。Rb基因定位于13q14。神经母细胞瘤发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上腺髓质神经母细胞结节。一张照片救了眼癌宝宝白血病急性非淋巴白血病(ANLL)急性粒细胞白血病(AML,未分化细胞>90%)急性早幼粒细胞白血病(APL)急性粒－单核细胞白血病(AMMoL)急性单核细胞白血病(AMoL)急性淋巴白血病(ALL)－一型，二型，三型急性T细胞白血病急性B细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性单核细胞白血病癌基因控制细胞生长和分裂的正常基因的突变形式能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤癌基因(oncogene)V-oncogeneC-oncogene二、癌基因和肿瘤抑制基因（1）病毒癌基因和原癌基因1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌基因src,并在动物正常细胞中发现有同源序列。病毒癌基因（v-onc）对病毒本身的生长、增殖是非必需的以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列，这些序列被称为细胞癌基因（c-onc）。病毒癌基因源于细胞癌基因。图v-src来自c-src示意图原癌基因Protooncogene:是人或动物细胞中一类固有的正常基因，是细胞正常生长、分化所必需的基因，他们编码的蛋白质产物，参与细胞生命活动中最基本的生化过程。细胞内的原癌基因高度保守，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。原癌基因具有的生物学功能：生长因子；生长因子受体；参与信号传导的蛋白激酶；核内蛋白等。但是：原癌基因的表达在时空上发生紊乱，不再具有细胞周期特性或出现过度表达→产物的质和量发生改变→细胞癌变和肿瘤（2）肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

抑（抗）癌基因(anti-oncogene)存在和表达使细胞不发生癌变和机体不产生恶性肿瘤。以参与细胞周期调控的形式，对正常细胞的增殖起负调控作用，抑制细胞的恶性转化。持家基因细胞生长抑制基因诱导细胞分化的基因癌基因产物拮抗物的编码基因例如：RB基因，P53基因

抑癌基因的功能1、诱导终末分化2、维持基因稳定3、触发衰老，诱导细胞程序性死亡。4、调节细胞生长5、抑制蛋白酶活性6、改变DNA甲基化酶活性7、调节组织相容性抗原8、调节血管形成9、促进细胞间联系负性生长因素的信息传导调节基因抑癌基因的发现1968年Harris肿瘤细胞X正常细胞

正常细胞动物正常

染色体丢失

肿瘤细胞

正常细胞的基因组内广泛存在着抑制肿瘤形成的基因所谓“癌基因”、“抑癌基因”是在癌瘤研究过程中命名的。事实上，细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了癌瘤以外，它们在多种疾病过程中也发挥重要作用。原癌基因与抑癌基因的差异特点protooncogeneanti-oncogene基因属性正调控（cell增殖基因）负调控（组织分化基因）致癌方式激活，异常表达基因丢失或失活诱发机理突变或易位突变或缺失致癌机理显性隐性突变细胞类型体细胞体细胞，生殖细胞肿瘤类型白血病，淋巴瘤实体瘤癌变：某些原癌基因被激活而过度表达；不同原因所导致的抑癌基因失活而丧失了“管家”功能。癌基因（gain-of-function）和抑癌基因（loss-of-function）三、致癌机制原癌基因激活

点突变病毒插入基因重排：染色体易位(基因重排，融合基因)

基因扩增抑癌基因失活原癌基因致癌机制(例：点突变)原癌基因ras编码189个氨基酸的蛋白是一个细胞信号传导中起着开关作用的蛋白，当rasgene突变时，ras蛋白一直处于开的状态，细胞生长。rasproto-oncogene11261189glygln

arg(GC),k-rasoncogene致癌病毒

病毒核酸结构癌基因乳多空病毒环状双链DNAT抗原基因腺病毒线状双链DNAE1A，E1B疱疹病毒线状双链DNAEB序列反转录病毒单链RNAras,src等

RNA致癌病毒快速致癌病毒Rous病毒：鸡肉瘤病毒，1911年Rous发现。分离到的Rous病毒感染动物，数周内导致肿瘤。病毒带有癌基因。基因组结构：RU5gagpolenvv-oncU3R

U3RU5gagpolenvv-oncU3RU5LTRLTR

插入基因组

fig慢性致癌病毒本身不携带癌基因，致癌作用是整合在基因组的的原癌基因或相关基因邻近部位，导致癌基因表达的改变；或是插入基因组内，形成融合基因。染色体易位染色体易位产生融合基因，或启动了原癌基因，使得细胞发生转化。T(9;22)(q34.1;q11.21),Ph染色体慢性粒细胞白血病CMLchr22chr95’bcr3’

5’c-abl3’

5’bcr/c-abl3’8.5kb,融合蛋白，210KD影响了造血干细胞的分化。导致白血病。Burkitt淋巴瘤(BL)8q24;14q32t(8;14)(q24;q32)c-myc;Ig基因重排，myc基因5’端调控序列丢失，myc基因激活，转录水平增高。8q24;14q32t(8;14)(q24;q32)急性早幼粒细胞白血病(APL)占急性非淋巴白血病(ANLL)的15％,t(15;17)(q21;q12)15号染色体q21位置有bcr癌基因，17号染色体q12位置有维甲酸受体基因ara，形成bcr/ara融合基因，融合蛋白阻断造血干细胞分化，导致白血病。基因扩增N－myc,c-onc在细胞中copy少，－－正常细胞大量扩增copy－－癌细胞。RB基因首先发现的肿瘤抑制基因视网膜母细胞瘤发现RB基因缺失呈杂合体时，细胞是正常的，缺失纯合体时细胞转化。显示该基因是纯合隐性致癌。RB纯合缺失后致癌表明RB基因存在时对肿瘤细胞有抑制作用，因此RB是肿瘤抑制基因。del(13)(q14)抑癌基因的失活

Rb基因Rb(retinoblastomagene,Rb)是第一个被克隆的抑癌基因。1971年Knudson系统地研究了有明显显性遗传的儿童视网膜母细胞瘤，提出了著名的肿瘤“两次突变”的假说，认为在有遗传倾向的病人体内所有干细胞及体细胞都存在一种突变，在此基础的发育过程中任一视网膜母细胞再出现第二次突变，即可导致肿瘤发生。Rb基因是源于父母双方的两个视网膜母细胞瘤相关的等位基因

1988年，Huang等用逆转录病毒感染的方法将RB基因导入视网膜母细胞瘤WERI-Rb27,发现RB基因可完全抑制WERI-Rb27细胞在裸鼠体内的致癌性。应用同样的方法导入前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌，结果RB基因都可不同程度地抑制癌细胞在裸鼠体内的致癌性。这些结果为RB基因的抗癌性提供了直接的证据。