2023逆转由口服抗血栓药物引起出血的药物

2023逆转由口服抗血栓药物引起出血的药物抗血栓药物是继发心血管疾病患者的主要治疗方法，包括冠状动脉、脑血管和外周动脉疾病、心房颤动和静脉血栓栓塞。这些药物已被证明可以减少复发性缺血性事件，并提供持续的生存益处［1］。尽管如此，抗血栓疗法的使用受到公认的出血并发症风险的阻碍［2］,这可能会产生灾难性后果［3］。全世界每年生产约4万吨阿司匹林［4］。仅在美国大于5000万患者服用阿司匹林,而大于400万患者接受口服抗凝剂治疗［4-5］。2015年,全世界直接作用口服抗凝剂（DOAC）的销售额达到80亿美元，并继续快速增长［6］。这些数字传达了有多少患者可能暴露于抗血栓药物的出血副作用的担忧，因抗血栓药物引起出血的危害与预防血栓事件获益相似［7］。出血风险在很大程度上取决于每种药物的药效学和药效学特性，但即使对于那些具有最安全的药物，出血风险也会持续存在。例如，DOAC的广泛使用被认为可以克服维生素K拮抗剂（VKA）的实际局限性，并显著减少出血并发症。尽管如此，仍有越来越多的DOAC相关出血经急诊科入院［8-9］。值得注意的是，在使用两种或多种抗凝血剂的联合治疗的情况下，出血风险会进一步加剧，急性冠状动脉综合征（ACS）患者口服抗凝血剂或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的情况经常如此［10-11］。提高对出血预后影响的认识促使人们寻找旨在预防出血的管理策略［12-13］。该文总结了在面临严重或迫在眉睫的出血威胁的患者中进行抗血栓药物逆转药物使用的证据基础和实用方法。1逆转抗血小板药物引起出血的药物苯拉西单抗（Bentracimab）是一种中和重组人免疫球蛋白G1单克隆抗体片段，与游离替格瑞洛及其活性代谢产物结合的亲和力高，约为替格瑞洛对P2Y12受体亲和力的100倍［14］。在一项针对健康志愿者的1期随机安慰剂对照试验中，苯拉西单抗逆转了替格瑞洛诱导的血小板抑制作用，具有良好的耐受性，在血小板反应性方面没有血栓前反弹作用［15-16］。给药后不久（5分钟内）发生药物逆转，在接受最高剂量的患者中持续16~24小时。REVERSE-IT试验是一项3期单目标研究，入选了200例在前3天内报告使用替格瑞洛的患者，这些患者出现未控制的严重或危及生命的出血，或需要紧急手术或侵入性手术。对150例患者［其中142例患者需要紧急手术（主要是冠状动脉搭桥术）,8例患者出现大出血］进行的预先指定的中期分析表明，替格瑞洛的血小板抑制作用在输注后5〜10分钟内立即持续逆转，超过90%的患者在24小时内达到了方案定义的良好或极好的止血效果。有8例非致命性血栓性事件（5.3%）,没有一例被认为与苯拉西单抗有关［17］o2逆转抗凝药物引起出血的药物逆转维生素K抑制剂（VKA）引起的出血在VKA相关出血患者中人凝血酶原复合物PCC师活化PCQaPCC)可在几分钟内恢复止血并使国际标准化比值(INR)正常化［18］。PCC有三因子和四因子复合物，包括维生素k依赖性辅助因子n、IX和X。四因子复合物包括更高浓度的因子VD,通常优于三因子PCC［19］O由于在INR正常的情况下过度使用PCC可能会引起血栓前状态，并增加静脉和动脉血栓形成的风险，因此应谨慎使用［20］。维生素K(Phytomenadione)可逆转VKA的抗凝作用，可静脉注射或口服，可根据INR指导，在持续INR升高的情况下可每12小时重复一次［21］。由于维生素K需要几个小时才能发挥其逆转作用，因此通常与PCC或FFP联合使用，以抵消华法林较长的半衰期。使用维生素K作为逆转剂与血栓形成风险增加没有内在联系［22］,但应需考虑过敏反应风险［23］。Ila因子(凝血酶)抑制剂的拮抗直接凝血酶抑制剂达比加群(dabigatran)可被依达鲁珠单抗(Idarucizumab)特异性抑制。这种人源化单克隆抗体与游离和凝血酶结合的达比加群以350倍大的亲和力不可逆地结合［24-25］。治疗适应症包括在需要时逆转达比加群，用于紧急手术/紧急程序或危及生命或不受控制的出血［43］。发现输注伊达鲁西珠单抗可立即减少循环中未结合的达比加群，逆转达比加群诱导的抗凝作用，并恢复正常止血［25,27-28］。在3期RE-VERSEAD研究中，其中包括严重不受控制的胃肠道或神经系统出血的患者，或正在接受至少8小时不能切除的紧急手术的患者，依达鲁齐单抗快速且持续地逆转了达比加群的抗凝作用［27,29］。在出血队列中，止血时间为2.5小时,而在手术队列中,手术开始时间为1.6小时,93.4%的病例中外科医生对手术中止血的评估为“正常”［27,29］。在90天时，6.3%的出血队列和7.4%的手术队列发生了血栓事件，研究人员将其归因于研究中患者的高危情况。Xa因子抑制剂的逆转Andexanetalfa是一种特异性逆转剂，可中和直接和间接xa因子抑制剂的抗凝作用。这种重组修饰的人因子Xa诱饵蛋白无酶活性，但与阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、普通肝素和低分子量肝素以及磺达肝癸钠的活性位点结合具有高亲和力［30］。一项针对健康受试者的2期剂量范围研究所示，Andexanetalfa在血管间隙内螯合因子Xa抑制剂，并迅速使止血正常化［31］。在与使用阿哌沙班或利伐沙班相关的急性大出血患者中,Andexanetalfa在降低抗Xa因子活性和恢复止血功能方面也是有效的。在3b/4期ANNEXA-4研究中，82%的患者在输注结束12小时后获得了良好的止血效果［32］。尽管如此，仍有人对血栓事件（10%）的高发生率表示担忧，包括缺血性中风（4%）和深静脉血栓形成（4%\止匕外，Andexanetalfa会引起肝素抗凝作用的逆转和无反应，不应用于需要紧急肝素化的患者,如手术期间的体外循环［33-34］。非特异性抗凝逆转西拉帕坦(Ciraparantag)是一种小的、合成的水溶性阳离子，与肝素和DOAC(包括Xa因子和直接凝血酶抑制剂)非共价结合［35］。体外和初步临床数据表明，西拉帕坦快速逆转Xa因子抑制剂诱导的抗凝作用，耐受性良好，显示出延长的药效学效果，并减少动物模型中的失血［36-37］。最近的两项剂量范围试验显示，在50〜75岁的健康受试者中，60mg西拉帕坦治疗阿哌沙班和180mg西拉帕坦治疗利伐沙班可持续逆转DOAC活性［38］。尽管看起来很有希望，西拉帕坦作为治疗逆转剂在3期临床试验中的潜在用途尚待研究。此外，当与包括andexanetalfa在内的其他逆转分子相比时，发现西拉帕坦对肝素、利伐沙班和依多沙班具有较弱的亲和力和直接逆转活性［39］0当特异性DOAC逆转剂不可用时，PCC和aPCC已被提议作为二线策略，尽管有争议的证据［40］。PCC可以通过使上游因子的凝血级联过载来诱导DOAC相关凝血病的非特异性逆转［40］。然而,其中一些因子也可能反过来被循环中未结合的DOAC代谢产物抑制这限制了它们的有效性,并解释了止血恢复的广泛可变性。此外，PCC的使用也受到其潜在的凝血酶原作用的限制，尽管这种风险的程度尚不清楚，并且可能在不同的环境中有所不同［41］。因此，尽管经常与这种非标签适应症一起使用，但PCC在DOAC治疗的大出血患者中的临床益处尚不确定，并且在进行良好的临床试验中仍然研究不足［42-43］。3其他止血剂氨甲环酸（Tranexamic）是一种合成赖氨酸衍生物，可阻断纤溶酶原上的赖氨酸结合位点，从而抑制纤溶酶原激活并降低与纤维蛋白结合的亲和力。因此，氨甲环酸通过稳定纤维蛋白凝块发挥抗纤溶作用，被认为是一种通用的止血剂，而不是逆转剂［44］。它最早开发于20世纪60年代,可以全身或局部给药［45］,最近，氨甲环酸在外科患者的大型随机对照试验中进行了研究，证明它在不增加血栓形成风险的情况下显著减少了出血并发症，尽管代价是更多的术后癫痫发作，特别是在高剂量（＞2g/天）给药和心脏手术期间［46-48］。相比之下，在接受常规剂量利伐沙班治疗的健康志愿者中，研究发现氨甲环酸对皮肤活检模型中凝血酶的生成或出血没有影响［49］。去甲加压素通过增加因子VIII和血管性血友病的释放来改善血小板功能［50］,建议用于遗传性出血疾病（如血友病a和血管性假血友病）的患者。尽管相对较小和低质量的研究得出了相互矛盾的结果,但也有人建议使用去甲加压素治疗血小板功能障碍患者、使用抗血小板药物治疗活动性出血（卢页内出血）或接受大手术的患者［51-53］。结论心血管疾病患者的药物治疗取得了显著进展。属同时期的抗血栓药物提高了我们在缺血性事件预防和出血相关危害之间微妙平衡的能力。尽管如此，出血并发症仍然频繁，并可能危及生命。已经开发了许多依赖于及时逆转抗血栓药物的治疗干预措施，以帮助临床医生治疗有严重出血活跃或迫在眉睫威胁的患者。早期研究显示了有希望的结果，但在大