凝血机制与抗凝药物CJH（PPT）课件

凝血与抗凝药物

CJH凝血与抗凝药物凝血与抗凝血机制凝血与抗凝血机制

分为三个阶段，两个途径

（内源性、外源性）第一阶段：凝血酶活酶形成第二阶段：凝血酶形成第三阶段：纤维蛋白形成分为三个阶段，两个途径

（内源性、外源性）第一阶段：凝

IIaCa2+

VIIIVIIIaIIIPlt------------------PF3Ca2+

IIaXaVVaCa2+正常凝血过程（瀑布学说）

PF3（磷脂）

凝血酶原(II)凝血酶(IIa)

纤维蛋白原(I)可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白

[内源性途径]胶原等带负电荷表面HMWKKXII

XIIa[外源性途径]组织损伤释放组织因子（III）XIXIaIIa、IXa

XIIa、KIXIXaVIIaVIIXIIIXIIIa

参加因子：X

Xa

VIII、IX、XI、XIIV、X、II、IIII、VIICa2+、PF3Ca2+IIaHMWKPKK正常凝血过程（瀑布学说）

内源性(接触因子)途径外源性(组织因子)途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活内源性(接触因子)途径外源性(组织因子)途径XIa内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板正常抗凝系统

细胞抗凝机制单核-巨噬细胞肝细胞吞噬清除凝血过程有关物质和产物正常抗凝系统细胞抗凝机制单核-巨噬细胞吞噬凝血过程有关体液抗凝作用

AT-Ⅲ

肝素TFPI

Ⅱa

Ⅸa

Ⅹa

Ⅺa

Ⅻa

K

Ⅴa

Ⅷa

TF/Ⅶa

肝素辅因子Ⅱ（肝和内皮细胞合成）TFPI—组织因子途径抑制物AT-Ⅲ—抗凝血酶ⅢPc、Ps

—蛋白C、STM—血栓调节蛋白Ca2+

PCAPC+PSⅡa/TM激活纤溶体液抗凝作用AT-Ⅲ三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaV常用抗凝药物及抗凝机制常用抗凝药物及抗凝机制

抗凝药物的发展简史

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:

双靶点，注射直接Xa因子抑制剂

单个靶点，口服现在抗凝药物的发展简史ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII华法林–维生素K拮抗剂华法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原华法林–维生素K拮抗剂华法林XaIIaTF/VIIaXIXI药理作用机制

华法令在肝脏微粒体内抑制维生素K环氧化物还原酶，使凝血因子II、VII、IX、X停留于无活性的前体阶段维生素K促使维生素K依赖性凝血因子羧基化加速血液凝固结合于磷脂表面在众多的凝血因子中，相当一部分需要维生素K的参与才能形成和活化。药理作用机制华法令在肝脏微粒体内抑制维生素K环氧化物还华法林半衰期36-42小时口服后至少12-24小时才出现作用，1-3天达高峰，维持3-4天与血浆蛋白结合率高（主要是白蛋白，98%~99%）胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现华法林存在。几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄。仅极少量的华法林以原形从肾脏排泄。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响华法林外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径VIIa组织因子外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIa肝素/低分子肝素组织因子抗凝血酶III肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗IIa活性肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链IIaAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗II普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性，抗凝血酶介导的IIa失活需要三元复合物形成低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)肝素类抗凝机制普通肝素低分子肝素肝素类抗凝机制肝素/低分子质量肝素1、1976年Johnson发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000为低相对分子质量肝素）。2、与AT-Ⅲ特异结合，而后抑制Ⅱa和Ⅹa因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制Ⅹa因子，因此低相对分子质量肝素对Ⅹa与Ⅱa因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗Ⅱa因子活性越强。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%，半衰期较长，为3～5h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），PF4中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。肝素/低分子质量肝素1、1976年Johnson发现由普通戊糖（磺达肝癸钠）抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子

磺达肝癸钠

纤维蛋白原纤维蛋白XIIa戊糖（磺达肝癸钠）抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaI人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年开始临床研究

人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠1988年SR90107戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175戊糖磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7.Chest.200磺达肝癸钠作用机制1.第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，化学合成，不含来源于动物的成分2.以1：1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，磺达肝癸钠活化一个分子的AT后，以原型释放并结合其他的AT分子。磺达肝癸钠与AT结合后，使AT抑制因子Xa的速率增加约300倍3.并不影响AT对凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间4.抗凝作用不能被鱼精蛋白中和，研究已证实重组Ⅶa因子可以逆转其抗凝作用磺达肝癸钠作用机制1.第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠

普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%

监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h

根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分

不可以肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠

水蛭素及衍生物（比伐卢定）抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918组织因子

水蛭素类纤维蛋白原纤维蛋白XIIa水蛭素及衍生物（比伐卢定）抗凝作用位点VIIaVaXIaIX比伐卢定的理化性质抗凝成分:一个20肽的水蛭素衍生片段,分子量：2180,剂型：注射剂GlyAnsArgProIleGluGluPheAspGlyAsnGluGluTryLeuPheProGlyGlyGlyGly比伐卢定的理化性质抗凝成分:一个20肽的水蛭素衍生片段,分子直接的、特异的、可逆性抑制凝血酶(Ⅱa)比伐卢定的作用机制凝血酶活性部位水蛭素+C-端活性部位C

N比伐卢定活性部位C

N结合部位结合部位结合部位直接的、特异的、可逆性抑制凝血酶(Ⅱa)比伐卢定的作用机

因凝血酶可水解本品多肽顺序中Arg3和Pro4之间的肽键,使本品失活，所以本品对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。GlyAnsArgProIleGluGluPheAspGlyAsnGluGluTryLeuPheProGlyGlyGlyGly因凝血酶可水解本品多肽顺序中Arg3和水蛭素类比伐卢定

比伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，不与P450作用，在血浆中游离存在，静脉注射后5min可以达峰。以浓度方式延长血清中的活化部分凝血酶时间（aPPT)、凝血时间（TT)、凝血酶原时间（PT)。血清中游离的及血栓中结合的凝血酶均能被抑制，不受血小板释放物质的影响。进入人体内被蛋白酶清除，经肾脏排出，在肾功能正常状态下半衰期为25min。水蛭素类比伐卢定直接Xa抑制剂–利伐沙班利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原直接Xa抑制剂–利伐沙班利伐沙班XaIIaTF/V利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂特异性、竞争性直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程另：阿哌沙班、贝曲沙班、其他Xa因子抑制剂Roehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子与利伐沙班的复合物利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂特异性、竞争性直接抑各种常用抗凝药物特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素达肝素依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175Xa因子抑制剂利伐沙班只有抗Xa活性通过AT间接作用直接维生素K拮抗剂华法林II、VII、IX、X

各种常用抗凝药物特性抗凝药物代表VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.200