慢性乙型肝炎的一线治疗选择PPT

慢性乙型肝炎的一线治疗选择（优选）慢性乙型肝炎的一线治疗选择证据分级（取自GRADE系统）注释符号证据等级

高质量证据进一步的研究结果对目前疗效的评估几乎无影响A

中等质量证据进一步的研究结果可能改变目前对

疗效的评估B

低或非常低质量证据进一步的研究结果可能对目前的疗效评估产生重要影响。目前的疗效评估均不确定C建议等级

强烈建议影响建议强度的因素包括：证据质量、假设的患者转归及治疗费用1

较弱建议首选方案及价值可变性大，或更加不确定、更加可能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗费用更高或资源消耗更多21992

干扰素alfa-2b被批准用于HBV治疗2002

阿德福韦酯被批准用于HBV治疗2005

恩替卡韦和聚乙二醇干扰素被批准

用于HBV治疗1998

拉米夫定是首个被批准用于HBV治疗的核苷类似物2006

替比夫定被批准用于HBV治疗现有的抗HBV治疗2008

替诺福韦被批准用于HBV治疗治疗目标通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC及死亡来改善生活质量和生存率EASL治疗目标为达到治疗目标

持续抑制HBV复制

（B1）慢性肝炎组织学活动度的降低可减少发生肝硬化和HCC的危险无肝硬化患者

肝硬化患者亦有可能，但程度较轻EASL治疗适应证HBeAg阳性和阴性患者相同基于三个标准进行联合评价HBVDNA水平>2000IU/mL（>10,000cp/mL）

和/或

血清ALT>ULN

和

肝组织活检（或非创伤性指标）显示≥MetavirA2F2EASL治疗适应证：

APASL指南一线治疗原则HBeAg阳性ALT>2xULN且HBVDNA>2,000IU/mL（HBeAg阴性）HBVDNA>20,000IU/mL（HBeAg阳性）0HBeAg阴性个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、

肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、

治疗费用及患者的选择APASLConsensusStatement.HepatolInt2008;2:263-283.治疗适应证：

EASL指南一线治疗原则HBeAg阳性HBVDNA>2,000IU/mL和/或血清ALT>ULN+肝组织活检或有效的非创伤性指标0HBeAg阴性应选择最强效且耐药性最理想的药物给予一线单药治疗治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.免疫耐受期的HBeAg阳性患者：绝大多数在30岁以下、ALT正常、HBVDNA高水平，且无可疑肝病及肝病家族史无需立即开始治疗必须进行随访轻度慢性乙型肝炎患者：

ALT<2×ULN，组织学<A2F2无需立即开始治疗EASL治疗适应证需要进行随访的患者治疗终点治疗：必须将HBVDNA降至尽可能低的水平，最好低于实时PCR检测的低限（10~15IU/mL）确保抑制病毒复制，以获得生物化学、组织学改善，防止发生并发症EASL抗病毒药物、应答及研究结果干扰素核苷（酸）类似物干扰素（IFN）首个被批准用于CHB治疗的药物有效抑制HBV复制，并诱导肝病缓解聚乙二醇干扰素

（2005批准）给药方案更加方便治疗1年后的HBeAg血清转换率最高疗效有限LokASF&McMahonDJ.AASLDPracticeGuidelines.Hepatology2007;45:507-539.IFN治疗：优点与缺点优点无耐药性疗程确定应答持久缺点不良反应常见注射给药仅少部分患者应答低病毒载量高血清ALT水平HBVA/B基因型EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.口服抗病毒药物的作用核苷（酸）类似物单药治疗是目前多数患者的首选与IFN不同，核苷（酸）类似物口服给药，且几乎无不良反应但是，第一代核苷类似物治疗有发生耐药的可能ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.现有的口服抗病毒药物拉米夫定替比夫定恩替卡韦核苷类阿德福韦替诺福韦核苷酸类ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.目前治疗结果：1年

HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待

患者比例（%）治疗1年时目前治疗结果：1年

HBeAg阳性患者的HBe血清转换率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待患者比例（%）治疗1年时目前治疗结果：1年

HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待患者比例（%）治疗1年时

初治患者HBV耐药的累计发生率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述临床试验包括不同患者人群、采用不同的排除标准和随访终点累计发生率（%）HBeAg阳性患者发生HBe血清转换多见于：基于三个标准进行联合评价核苷（酸）类似物单药治疗是目前多数患者的首选HBVDNA>20,000IU/mL（HBeAg阳性）个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、

肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、

治疗费用及患者的选择替比夫定eAg阳性和/或血清ALT>ULN目前治疗结果：1年

HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率EASLClinicalPracticeGuidelines.HeathcoteJetal.慢性乙型肝炎的一线治疗选择EASL2009:OP#20.EASL2009:OP#20.上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、

肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、

治疗费用及患者的选择TDF→TDF=91%替比夫定eAg阳性治疗策略三种选择疗程确定的Peg-IFN

治疗疗程确定的NUC治疗NUC长期治疗EASL疗程确定的Peg-IFN

治疗IFN治疗的优点和缺点：Peg-IFN

治疗48周HBeAg阳性患者发生HBe血清转换的机会最大（±HBeAg阴性患者获得停药后持续应答的机会最大）：高ALT基线水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mLEASL疗程确定的NUC治疗适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前尚无法确定疗程HBeAg阳性患者发生HBe血清转换多见于：高ALT基线水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mL核苷类似物的选择选择最强效且耐药基因屏障最高的药物替诺福韦或恩替卡韦发生HBe血清转换后延长治疗6~12（更好）个月NUC长期治疗适应证：未发生HBe血清转换的HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者NUC长期治疗无论选择何种药物，均是维持HBVDNA低于实时PCR检测低限的最佳方案对于初治患者接受替诺福韦或恩替卡韦初治联合治疗，目前尚无数据显示其优势有专家建议初始联合治疗可用于：高HBVDNA基线水平患者（发生耐药性的可能大）肝硬化患者（如：发生病毒耐药将危及其生命的患者） NB:NUC长期联合治疗的安全性尚未知，且费用昂贵恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年

HBVDNA<300copies/mL

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年患者比例（%）恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年

累积耐药发生率

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年累积耐药发生率（%）无论选择何种药物，均是维持HBVDNA低于实时PCR检测低限的最佳方案必须将HBVDNA降至尽可能低的水平，最好低于实时PCR检测的低限（10~15IU/mL）NB:NUC长期联合治疗的安全性尚未知，且费用昂贵发生HBe血清转换后延长治疗6~12（更好）个月基于三个标准进行联合评价证据分级（取自GRADE系统）进一步的研究结果对目前疗效的评估几乎无影响拉米夫定eAg阴性IFN治疗的优点和缺点：抗病毒药物、应答及研究结果进一步的研究结果可能对目前的疗效评估产生重要影响。TDF→TDF=76%核苷（酸）类似物单药治疗是目前多数患者的首选EASLClinicalPracticeGuidelines.应选用强效且耐药性低的NUC（替诺福韦或恩替卡韦）AASLDPracticeGuidelines.~86%继续TDF治疗确保抑制病毒复制，以获得生物化学、组织学改善，防止发生并发症替诺福韦：HBeAg阳性患者治疗96周时

HBVDNA检测不到*（ITT）双盲随机治疗96周时

（+FTC=F）TDF→TDF=76%ADV→TDF=74%开放标记*（<400copies/mL）TDF→TDF.基线,N=176→96周,N=166（+FTC=F）ADV→TDF,基线,N=90→96周,N=86（+FTC=F）~86%继续TDF治疗HeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158;VireadSummaryofProductCharacteristics.患者比例（%）治疗时间（周）替诺福韦：HBsAg消失的累计发生率**Kaplan-Meier分析治疗96周TDF→TDF=6%ADF→TDF=6%P=0.672双盲随机开放标记TDF→TDFADV→TDFHeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158.治疗时间（周）累计发生率的函数评价替诺福韦：HBeAg阴性患者治疗96周时

HBVDNA检测不到*（ITT）治疗96周TDF→TDF=91%ADV→TDF=89%P=0.672双盲随机开放标记*（<400copies/mL）TDF→TDF.基线,N=250→96周,N=234ADV→TDF,基线,N=125→96周,N=122~89%继续TDF治疗MarcellinPetal.AASLD2008:OP#146.患者比例（%）治疗时间（周）治疗失败原发无应答部分病毒学应答病毒反跳HBV耐药EASL替比夫定治疗慢性乙型肝炎：证据研究设计——关键性试验效果安全性耐药性应答的持续时间应答的预测因素亚组分析证据的质量建议血清中HBVDNA：PCR阴性时间HBVDNA：

连续的PCR未检测到100908070605040302010001481216202428323640444852治疗时间（周）替比夫定eAg阴性拉米夫定

eAg阴性替比夫定eAg阳性拉米夫定

eAg

阳性百分比24周时病毒抑制的程度影响了第52周时的病毒突破率

拉米夫定与替比夫定治疗组联合HBeAg阳性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平HBeAg阴性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平替比夫定