低危患者也能从他汀治疗中获益吗？-何兆初

低危患者也能从他汀治疗中获益吗？评JUPITER风平浪静或波澜再起？广州医学院附一院心内科何兆初LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病治疗的梦想——药物消退斑块LDL-C和HDL-C

水平变化和冠心病风险的关系ThirdReportoftheNCEPExpertPanel./ncep_slds/menu.htmLDL-C每降低1%

冠心病风险就降低1%

HDL-C每上升1%冠心病风险就降低3%AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435他汀类试验中LDL-C和冠心病密切相关

-低一些更好治疗后的LDL-C水平

mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–安慰剂ASCOT-安慰剂AFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-安慰剂LIPID-Rx4S–安慰剂CARE-RxLIPID-安慰剂CARE-安慰剂HPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件发生率

(%)6

二级预防

一级预防Rx–他汀类治疗PRA–普伐他汀ATV–阿托伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PRAPROVE-IT–ATVTNT–ATV10TNT–ATV80AFCAPS-安慰剂瑞舒伐他汀

40mg(n=349IVUS检查)入选患者血管造影确诊CAD的患者目标冠状动脉：

-管腔直径减少≤50％

-病变节段≥40mm对胆固醇水平无特殊要求≥18岁随访周:血脂

血脂

耐受性IVUS

血脂

耐受性y血脂

耐受性耐受性耐受性

1–62031342653965276587899110104入选条件评价AStudyToevaluatetheEffectofRosuvastatinOnIntravascularultrasound-DerivedcoronaryatheromaburdenCAD=冠状动脉疾病;

PCI=经皮冠脉介入;IVUS=血管腔内超声

IVUSASTEROID:研究设计JAMA2006;295:1555–1565终点分析：

动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数变化*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数自基线变化的百分比

(%)-0.79%*Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.LDL-C(mg/dL)130.4--60.8:-53.2%HDL-C(mg/dL)

43.1--49.0:+14.7%Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变体积变化中位数校正的动脉粥样硬化病变总体积中位数自基线变化的百分比(%)-9.1%**-6.8%*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.终点分析：关键IVUS参数的变化无CHD症状的患者(n=984)IMT最大值≥1.2–<3.5mm中度的高胆固醇血症男性(年龄介于45-70岁)女性(年龄介于55-70岁)METEOR-研究设计瑞舒伐他汀40mg(n=702)安慰剂(n=282)CIMT血脂安全性CIMT

安全性血脂

安全性CIMT血脂安全性血脂

安全性

CIMT

安全性CIMT

安全性随访:周数:

1–6405661372683995210651178129113104筛选/符合标准

2–4

3–2CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度10yearrisk<10%AdaptedfromCrouseJRetal.CardiovascDrugsTher2004;18:231–238主要终点:

颈动脉12个部位IMT最大值的变化速率时间(年)颈动脉12个部位IMT的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展逆转P=NS(瑞舒伐他汀和零斜率比较安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀和安慰剂比较)安慰剂;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的变化(95%CI)CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)METEOR:

LDL-C,HDL-C,TG,TC和非HDL-C改变的百分比†#时间－权重的修正均数*p<0.001vs安慰剂

瑞舒伐他汀

40mgn=624安慰剂

n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非HDL-C与基线比较，平均值的改变#(%)*****CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344–1353LDL-C:155to78mg/dL降脂治疗指南的进展更低的LDL-C目标;更广泛的目标群体;需要更有效的治疗ATPIII2001ATPII1993ATPI1988欧洲2003欧洲1998欧洲1994ATPIII更新2004

看似健康、LDL-C水平正常或低于正常的人群也需要他汀治疗吗？CHD患者传统的危险因素†的发病率一种都没有一种两种三种四种

(0.9%)患者总人数=87869

CHD=冠心病†吸烟、高血压、高胆固醇血症和糖尿病19.4%43.0%27.8%8.9%KhotUNetal.JAMA2003;290:898–904CRP是女性发生心血管事件的

高度独立的预测因子Apo=载脂蛋白;CRP=C反应蛋白;CV=心血管;HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇;IL=白介素;低密度脂蛋白胆固醇;Lp(a)=脂蛋白(a);SAA=血清胰淀素serumamyloidA;sICAM-1=可溶性细胞间黏附分子1;TC=总胆固醇0Lp(a)同型半胱氨酸IL-6TCLDL-CsICAM-1SAAApoBTC/HDL-CCRPCRP+TC/HDL-C未来发生心血管事件的相对危险度1.02.04.06.0BlakeGJ,RidkerPM.CircRes2001;89:763–771CRP可预测看似健康的

男性发生心梗和卒中的风险CRP=C反应蛋白;

*和第一四分位相比，p=0.02;***和第一四分位相比，p<0.001CRP四分位发生缺血性卒中的相对危险度00.51.01.52.01234*CRP四分位发生心梗的相对危险度00.51.01.52.02.53.03.51234***RidkerPMetal.NEnglJMed1997;336:973–979采用LDL-C和hsCRP联合测定的

不发生心血管事件的女性幸存者hsCRP=高敏C反应蛋白;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇

LDL-C中位数=3.2mmol/L(124mg/dL)CRP中位数=1.5mg/L

1.000.990.980.970.960低LDL-C,低hsCRP高LDL-C,高hsCRP高LDL-C,低hsCRP低LDL-C,高hsCRP不发生心血管事件的幸存者概率RidkerPMetal.NEnglJMed2002;347:1557–1565AFCAPS/TexCAPS亚组中基线LDL-C和hsCPR所反应的

洛伐他汀的有效性研究分组心血管事件发生率NNT洛伐他汀安慰剂低LDL-C/低hsCRP0.0250.022N/A低LDL-C/高hsCRP0.0290.05148高LDL-C/低hsCRP0.0200.05033高LDL-C/高hsCRP0.0380.05558LDL-C中位数=3.9mmol/L(149mg/dL).hsCRP中位数=1.6mg/LAFCAPS/TexCAPS=空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究;hsCRP=高敏C反应蛋白;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;N/A=未治疗;NNT=为预防一项冠状动脉事件而需要治疗的人数RidkerPMetal.NEnglJMed2001;344:1959–1965JUPITERJUPITER是评价他汀类对LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高导致心血管风险升高个体的治疗效果的首个大规模、前瞻性的临床研究该研究针对CRP水平升高导致心血管(CV)风险升高、但根据当前治疗指南不符合降脂治疗指征的个体，评估瑞舒伐他汀(可定

)治疗对他们潜在的长期影响RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–研究设计血脂CRP耐受性血脂CRP耐受性HbA1C安慰剂导入

1

–6

2

–43

04

13结束

6-每个月随访:

周数:随机化

血脂CRP耐受性瑞舒伐他汀20mg(n=8901)安慰剂(n=8901)导入/

符合要求既往无CAD病史

男性≥50岁女性≥60岁LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/LCAD=冠状动脉疾病;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;CRP=C反应蛋白;HbA1c=糖基化血红蛋白

中位随访时间1.9年RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–研究终点RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297JUPITER–主要入选标准男性≥50岁;女性≥60岁开始筛查的时候，空腹LDL-C水平

130mg/dL(3.4mmol/L)

,CRP水平≥2.0mg/L并且TG水平

500mg/dL

(5.7mmol/L)RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297JUPITER–主要排除标准RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297CHD=冠心病;CK=肌酸激酶;ULN=正常上限;SBP=收缩压;DBP=舒张压RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–患者流程89,890人进行了筛查17,802人进行了随机化瑞舒伐他汀20mgn=8,901安慰剂n=8,901失访n=44完成研究n=8,857失访n=37完成研究n=8,864RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207年龄(岁) 66(60-71) 66(60-71)男性(%) 61.5 62.1种族(%) 白人 71.4 71.1 黑人 12.4 12.6 西班牙裔 12.6 12.8 其他 3.6 3.5BMI(kg/m2)

28.3(25.3-32.0) 28.4(25.3-32.0)收缩压(mmHg) 134(124-145) 134(124-145)

舒张压(mmHg) 80(75-87) 80(75-87)

瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901

JUPITER-基线情况**所有数值均为中位数(四分位数间距)或数目(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207总胆固醇(mg/dL) 186(168-200) 185(169-199) LDL胆固醇(mg/dL) 108(94-119) 108(94-119)HDL胆固醇(mg/dL) 49(40-60) 49(40-60) 甘油三酯(mg/dL) 118(85-169) 118(86-169)hsCRP(mg/L) 4.2(2.8-7.1) 4.3(2.8-7.2)葡萄糖(mg/dL) 94(87-102) 94(88-102)HbA1c(%) 5.7(5.4-5.9) 5.7(5.5-5.9) 肾小球滤过率 (ml/min/1.73m2) 73.3(64.6-83.7) 73.6(64.6-84.1)

瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901

JUPITER-实验室参数的基线值*hsCRP的数值是两次筛选和随访所获得数值的均数*所有数值均为中位数（四分位数间距）或数目(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207目前仍为吸烟者

(%) 15.7 16.0 CHD的家族史†

(%) 11.2 11.8代谢综合征‡

(%) 41.0 41.8服用阿司匹林(%) 16.6 16.6

病史瑞舒伐他汀安慰剂

n=8901n=8901

JUPITER-病史†提早发生CHD的家族史定义为男性在55岁之前、女性在65岁之前就出现与CHD一度相关的事件；

‡代谢综合征根据AHA/NHLBI共识标准定义RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER研究对象与既往针对

无明确CHD病史患者的研究进行比较AFCAPSWOSCOPSJUPITER患者人数6605659517802男性百分比8510062时限，年5.24.91.9糖尿病%610基线血脂mg/dL* 总胆固醇221272183 LDL-C150192104 HDL-C36–404451 甘油三酯158164138hsCRP,mg/L0.2NA4.3他汀类洛伐他汀

20–40mg普伐他汀

40mg瑞舒伐他汀

20mgCVD=心血管疾病;CHD=冠心病;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇;hsCRP=高敏C反应蛋白;*基线血脂水平为平均值.

RidkerPMetal.AmJCardiol2007;100:1659–1664RidkerPMetal.NEnglJMed.2001344:1959-650123456789012345年安慰剂瑞舒伐他汀20mg出现主要终点患者的百分比%存在风险的患者人数RSV 8901 8412 38931353538 157安慰剂 8901 8353 38721333531 174危险度0.56(95%可信限0.46-0.69)P<0.00001RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-22072年的NNT=955年的NNT*=25*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据JUPITER–主要终点的组分 安慰剂 瑞舒伐他汀HR95%CI p值 [n=8901]

[n=8901]n(发生率**)n(发生率**)HR–危险度;CI–可信限**发生率是每100患者年；;

†由于不稳定性心绞痛而住院;*事实上P值

<0.00001RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–亚组分析

瑞舒伐他汀更好安慰剂更好NP值*年龄0.32≤65岁8,541>65岁9,261性别0.80男性11,001女性6,801种族0.57白人12,683非白人5,117高血压病0.53是10,208否7,586地区0.51美国或加拿大6,041其他11,761代谢综合征0.14是7,375否10,296CHD的家族史0.07是2,045否15,684Framingham风险积分0.99≤10%8,882>10%8,89500.20.40.60.811.2RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207危险度(95%CI)01234567012345年安慰剂瑞舒伐他汀20mgJUPITER–总体死亡率

全因死亡

总体死亡率百分比存在风险的患者人数瑞舒伐他汀8901 878743121602676227安慰剂 8901 877543191614681246危险度0.80(95%可信限0.67-0.97)p=0.02RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER

治疗12个月后，对LDL-C,HDL-C,TG和hsCRP的影响;

瑞舒伐他汀和安慰剂之间变化的百分比

-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基线相比，变化的百分比

(%)50%4%17%37%p<0.001p<0.001*p<0.001p<0.001*研究结束时（48个月）的P值=0.34RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER

耐受性和安全性数据

不良反应(%)

任何严重的不良反应事件 15.5 15.2 0.60 肌肉无力、僵硬、疼痛 15.4 16.0 0.34 肌病 0.1 0.1 0.82 横纹肌溶解症 0.0 <0.1* ----新诊断的肿瘤 3.5 3.4 0.51肿瘤引起的死亡 0.7 0.4 0.02胃肠道不适 19.2 19.7 0.43肾功能异常 5.4 6.0 0.08出血 3.1 2.9 0.45肝功能异常 2.1 2.4 0.13其他事件(%)新诊断的糖尿病** 2.4 3.0 0.01出血性卒中 0.1 0.1 0.44

安慰剂 瑞舒伐他汀p值

[n=8901]

[n=8901]

*研究结束后发生;**医生所报告的新诊断的糖尿病RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER

实验室安全性数据

实验室数值，

N(%)