子宫腺肌病病因研究进展

子宫腺肌病病因研究进展

近年来，随着子宫内膜并发症的增加，国内外子宫腺肌病的发病率也逐渐升高。子宫腺肌病主要表现是经量增多,经期延长,以及痛经进行性加重,已成为严重影响生育年龄妇女身心健康与生育功能的难以治愈的疾病。不同学者从不同角度对本病进行了大量的病因研究,现将近年来的研究进展综述如下。1双侧输注后双侧脏器内以常规方法计算的产品种子宫腺肌病患者子宫肌层中的内膜病灶与宫腔的子宫内膜有血管直接相连。故一般认为多次妊娠和分娩时子宫壁创伤和慢性子宫内膜炎可能是导致此病的主要原因。张信美等报道206例子宫腺肌病患者,其中已产妇200例(97.1%),有剖宫产史38例(18.4%),人工流产史152例(73.8%),有放置宫内节育器史69例(33.5%),行双侧输卵管通畅检查和双侧输卵管结扎史分别为5例(2.4%)和45例(21.8%),诊断性刮宫史9例(4.4%)。说明宫腔手术可能是本病的诱发因素,因在妊娠或宫腔操作(或手术)时,可能损伤子宫内膜及浅肌层,引起炎症性病变,促使基底层子宫内膜浸入子宫肌层内生长而发病。Paganamamula等通过对873例有宫腔手术史的患者进行随访,最后发现其中有412例(47.1%)病人最后患有子宫腺肌病,因此他们认为宫腔手术增加了子宫腺肌病发病的危险性。2性激素2.1保乳手术后项目,保宫体素和体外激素。主要从生理和组织两长期以来,雌激素在子宫腺肌病发病中的作用一直受到人们的重视,早在1935年就有人证实,大剂量雌激素可诱发子宫腺肌病的发生。子宫腺肌病常合并子宫肌瘤、子宫内膜增殖症等,主要发生于绝经前期,绝经后症状常消退,均提示它和体内雌激素水平有密切关系。KitawakiJ报道,雌激素在子宫腺肌病的发生发展中起重要作用,并认为体内高水平雌激素对子宫腺肌病的发生、发展有诱导作用。石一复等认为:子宫腺肌病因雌激素水平过高,从而降解肌纤维转化成内膜间质,为腺体的浸入作准备。夏薇等用促性腺激素激动剂治疗子宫腺肌病,阻止子宫腺肌病发病或明显抑制子宫腺肌病异位内膜的活性,与它抑制排卵造成的雌激素环境不无关系。2.2激素与提示发病的关系子宫腺肌病多见于有妊娠分娩史的生育妇女,提示其发病也可能与孕激素有关。动物试验也证实,孕激素能协同雌激素共同诱发子宫腺肌病发病,而且单纯孕激素也可促发子宫腺肌病。2.3催乳素成模和作热Yamashita等在经异位脑垂体抑制移植造模所致的小白鼠子宫肌腺肌病子宫内膜、腺体上发现PRLRmRNA,密度完全高于对照组正常小白鼠。实验证明注射催乳素可制成小白鼠子宫腺肌病模型。张信美等认为高血清催乳素诱发子宫腺肌病的机制可能为:①因高水平催乳素有拮抗缩宫素作用,抑制子宫收缩,或其本身有抑制子宫肌细胞作用。②长期持续刺激会造成子宫肌细胞变性,易使子宫内膜浸入。③较高的催乳素水平还可能使子宫肌层催乳素受体产生增多,增强催乳素的作用效果。④加快雌激素与病灶的结合,最后病灶内雌激素与催乳素相互作用促使子宫腺肌病发生。3期免疫阳性患者的术后感染国外报道子宫腺肌病的免疫功能有异常改变,如:细胞表面抗原或粘附分子表达均增强,巨噬细胞和免疫细胞数量增加,免疫球蛋白和补体沉积,患者外周出现自身抗体。UlukusM等认为:白介素8(IL-8)受体在腺肌病患者的异位内膜大量表达,提示该病和免疫有关。YangJH等报道子宫腺肌病患者自然杀伤细胞(NK)的杀伤细胞抑制因子(KIRs)的下调,认为NK细胞在清除异位子宫内膜细胞中可能发挥重要作用。PropstAm等报道:子宫腺肌病患者子宫内膜腺体上皮细胞中有高表达的集落细胞刺激因子(GM-CSF),因此认为GM-CSF可能在子宫腺肌病发病基质中有重要作用。YangJH等研究发现腺肌病患者异位内膜间质细胞中有大量白介素6(IL-6)的mRNAD的表达。以上研究均表明免疫因素在子宫腺肌病的病理发生发展中发挥重要作用。4fas蛋白在细胞培养和免疫中的表达细胞凋亡即细胞的程序性死亡。子宫腺肌病是一种增殖性疾病,因此它的发生可能与凋亡调控基因有关。Fas蛋白是属于肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的细胞表面“死亡受体”,为跨膜蛋白,FasL蛋白为其体内天然配体,当两者结合后,可促进Fas蛋白所在细胞的凋亡。郑立红等通过免疫组化发现:子宫腺肌病组织中Fas表达明显下调,FasL表达则增加,二者差异有显著性意义(P<0.05)。增生期和分泌期Fas与FasL的表达差异无显著性(P>0.05)。因此认为Fas、FasL的过度表达与异位内膜组织的侵袭力有关,在子宫腺肌病的发生发展中发挥作用。5hsbf和mes-4e-t郭志荣等通过免疫组化检测雌激素受体亚型(ERα、β)发现:子宫腺肌病患者ERα阳性细胞腺上皮细胞在增殖早期为对照组的1.5倍;基质细胞ERα信号强度和阳性细胞的比例在增值期呈明显上升趋势,分泌早期突然下降,分泌晚期上升;子宫内膜ERβ的时空表达基本与对照相似或略有下降。因此认为:人子宫内膜中ERα为雌激素效应的主要受体亚型,表达ERα的腺上皮、基质和血管内皮细胞数量的增多以及腺上皮细胞质普遍出现ERα阳性信号可能与该病的发病密切相关;ERβ并不参与这一过程。6中间物质6.1作用在军事上的作用子宫腺肌病异位内膜中免疫组化学染色显示血管内皮生长因子(VEGF)表达和微血管浓度均明显升高,表明血管形成的增多在子宫腺肌病发病机制中有重要作用。曹冬冬等通过检测子宫腺肌病患者血管内皮生长因子(VEGF)和角质细胞生长因子(KGF)发现:(1)子宫腺肌病患者增殖期、分泌期在位子宫内膜和异位内膜VEGF蛋白的高表达。(2)腺肌病中内膜间质细胞分泌的KGF增殖期不高于分泌期,提示KGF内膜无此周期性变化,可能是子宫腺肌病内膜对性激素调节不敏感所致。Schindl也发现子宫腺肌病患者子宫局部微血管密度增加,并认为其与子宫腺肌病发病有关。6.2促进宫肌层局部预防的作用基质金属蛋白酶2(MMP-2)是基质金属蛋白酶抑制物(MMPs)家族中的一种,其主要作用是降解IV型胶原和明胶。正常情况下,由含有细胞外基质(ECM)成分平滑肌束组成的子宫肌层有阻止子宫内膜侵入的作用的存在,IV型胶原是基底膜的主要成分。徐琳等研究:子宫腺肌病异位内膜组中MMP-2的表达显著高于在位内膜组,提示MMP-2的过度表达使得内膜的侵袭力增强,使得在位内膜的异位内膜组织能降解异位内膜周围子宫肌层包括基底膜在内的细胞外基质成分,破坏了阻止子宫内膜侵入的“天然屏障”,为子宫腺肌病异位病灶的形成提供了条件。唐山等认为:MMP-1基因启动子区2G等位基因的存在,可明显增加异位症和腺肌病的患病风险;MMP-3基因启动子区基因多态性与子宫腺肌病的患病风险无关,但2G/6A单体型可作为异位症患病风险的分层标记。7两组hla-dqa1,-drb1基因频率的比较宋利丽等采用顺序特异引物聚合酶链反应技术检测51例子宫内膜异位症和45例子宫腺肌病患者的人类组织相容性抗原-DQA1(HLA-DQA)和HLA-DRB1等位基因频率,并与44名正常人比较,结果两患者组HLA-DQA1ж0301等位基因频率均明显低于正常对照组,差异有显著性;两患者组之间HLA-DQA1,-DRB1各等位基因频率比较,差异无显著性。因此子宫内膜异位症与子宫腺肌病HLA-DQAж0301,ж0401相关联,从HLA-DQA1,-DRB1角度分析,HLA可能可以作为一个遗传标志,提示和寻找高危人群,从而加强子宫腺肌病的早期预防,但这种HLA与疾病的连锁不平衡关联性研究受HLA基因的多态性影响。8氧自由基及其抗氧化酶系统赵莲茹等报道:腺肌病发病与氧自由基代谢失衡有关,与脂质过氧化合物(LPO)增多有关,其认为:正常数量的氧自由基是代谢所必需的,但当机体抗氧化代谢减弱,维生素E(VE),超氧化物歧化酶(SOD)以及含硒(Se)酶-谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)缺乏等可导致氧自由基升高,氧自由基引发