我国人群感染病毒和乙型肝炎的现状与对策

我国人群感染病毒和乙型肝炎的现状与对策

中国是一个高度流行的领域。根据法律报告，病毒性肝炎的发病率是第一位。全国甲型肝炎(甲肝)病毒(HAV)人群感染率为80.9%,已有9.7亿人感染过HAV;乙型肝炎(乙肝)病毒表面抗原(HBsAg)携带率达9.75%,总数超过1亿人,50%~70%的人受过乙型肝炎病毒(HBV)的感染。因此,防治甲、乙肝的任务非常艰巨。甲、乙肝联合疫苗是由甲肝灭活疫苗和重组乙肝疫苗制备而成,能够用于预防甲、乙肝。应用甲、乙肝联合疫苗不仅可以减少接种次数、减轻受种者痛苦,降低费用,而且会增加预防接种人群的比例,联合疫苗也是当今疫苗的发展方向。葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)生产的双福立适TM(TwinrixTM)已投放市场,并进行了大量临床试验,在易感人群中产生了较好的免疫应答,可达到单价疫苗的免疫效果,甚至更好。1999年,经中国医学科学院医学信息研究所查新咨询(查新咨询报告编号11010199145),国内未见有同类产品研究。1甲肝减毒活疫苗当前,甲肝疫苗分为两类,即甲肝减毒活疫苗和甲肝灭活疫苗。在世界范围内只有中国使用减毒活疫苗,其余国家均使用灭活疫苗。甲肝减毒活疫苗免疫后产生抗体,能够抵抗野毒株的攻击。活疫苗病毒的水平传播研究结果表明,接种疫苗后数天病毒即自粪便排泄,且可持续数周,排毒率为85.7%~90.3%,易感接触者的排毒率为63.5%~71.9%,说明疫苗病毒在人体中增殖活跃,在人群中大量使用时有次传播能力。近期SuzanneUEmerson等研究发现,给狨猴注射经弱化的甲肝病毒,甲肝病毒的基因2C和VP1/2A片段在狨猴体内发生突变,部分恢复野病毒特点,排泄物内含有感染颗粒,说明人为弱化的甲肝病毒基因稳定性差,容易恢复天然致病性,这些结果显示甲肝减毒活疫苗可能是不适用的。自20世纪80年代末,甲肝灭活疫苗逐步进入临床研究阶段。葛兰素史克公司、默沙东公司所生产的灭活疫苗全程免疫后抗甲肝病毒抗体(抗-HAV)100%阳转、几何平均滴度(GMT)一般高达1000毫国际单位(mIU)/ml以上,采用国际通用Vandamme公式推算保护效果可达20年以上。目前,世界上已有包括上述两家在内的多家公司生产甲肝灭活疫苗。北京科兴生物制品有限公司(SinovacBiotechCo.,Ltd)生产的孩尔来福TM(HealiveTM)是国内第1支甲肝灭活疫苗(TZ84株),对832名成人和儿童进行临床观察,表明该疫苗是安全的,免疫原性优良,接种2针后抗体阳转率100%。儿童剂量疫苗免疫效果优于贺福立适TM甲肝灭活疫苗,且不含防腐剂。在2002年6月正式投放市场后,对573人进行了安全性精细观察(Ⅳ期临床研究),副反应率8.20%,主要是轻度发热和局部疼痛,未见严重副反应。姚军等对上市后孩尔来福TM进行免疫效果考核,儿童接种1针疫苗,6周抗体阳转率为93.55%,抗-HAVGMT为490mIU/ml。贾秀岩等在儿童中进行了0、6个月免疫程序的安全性和免疫原性研究,全程免疫后抗体阳转率100%,抗-HAVGMT为14407mIU/ml。说明孩尔来福TM具有较好的安全性和免疫原性,与前期临床研究结果一致。2hb-vax-dnaengerx-bch-b和乙肝疫苗目前,世界上已有多个厂家生产重组乙肝疫苗,主要有以下几种:①Recombivax-B疫苗,系美国默沙东(MerckSharp&Dohme,MSD)公司生产的重组乙肝疫苗(酵母),也称HB-Vax-DNA;②Engerix-B疫苗,系比利时史克公司在酵母中表达制成,1986年批准使用;③中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达基因工程乙肝疫苗,由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所、长春生物制品研究所、中国药品生物制品检定所联合研制成功,1992年试生产,1996年开始正式大批量生产。当前国外使用较广泛的是Recombivax-B疫苗和Engerix-B疫苗,国内采用酵母表达系统生产疫苗的厂家为引进美国MSD工艺的北京天坛生物制品股份有限公司和广东省深圳康泰生物制品有限公司,采用CHO细胞表达系统生产疫苗的主要有长春生物制品研究所、华北制药集团等。2.1重组乙肝疫苗索克氏原螯虾5g对3.5.7.我国重组乙肝疫苗(酵母)的生产线,自1995年取得试生产文号以来,近期免疫学效果已得到证实,5μg疫苗对母亲HBsAg、乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性的新生儿母婴传播阻断保护效果达80%以上,相当于30μg血源乙肝疫苗水平。中国药品生物制品检定所应用国产6批5μg重组乙肝疫苗(酵母),对163例HBsAg、HBeAg双阳性母亲的新生儿进行母婴传播阻断效果考核,结果保护率为81.48%~92.07%,达到国外同类产品5μg(Recombivax-B)、10μg(Engerix-B)的保护水平;应用4批国产10μg重组乙肝疫苗(CHO细胞)母婴传播阻断保护率均值为74.64%或以上。有报道每剂20μg重组乙肝疫苗(CHO细胞)的母婴传播阻断保护率分别为86.1%、80.9%,10μg乙肝疫苗联合注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)可提高到90.00%或96.67%。因此,阻断HBV母婴传播时应使用高剂量乙肝疫苗或联合注射HBIG。10μg乙肝疫苗可应用于免疫母亲HBsAg阴性的新生儿。免疫儿童抗-HBs阳转率:国产重组乙肝疫苗(酵母)、进口重组乙肝疫苗(酵母)和国产重组乙肝疫苗(CHO细胞)抗-HBs阳转率,在第1针免疫后3、9、12个月时差异均无显著的统计学意义。抗体GMT:应用国产5μg重组乙肝疫苗(酵母)免疫新生儿,第1针免疫后3、9、12个月时,未发现HBsAg、HBeAg双阳性母亲所生新生儿的抗-HBsGMT与HBsAg阳性组及健康孕妇所生新生儿抗-HBsGMT差异有显著的统计学意义。小学生第1针免疫后1年时,进口重组乙肝疫苗(酵母)(10μg)和国产重组乙肝疫苗(CHO细胞)(10μg)抗-HBsGMT峰值较高,国产重组乙肝疫苗(酵母)(5μg)较低。2.2抗-hbsm对应用0、1、6个月免疫程序免疫的小学生随访观察4~5年,对应用0、1、2个月免疫程序免疫的400名小学生进行免疫后4年的随访观察,结果无论抗-HBs阳转率和抗-HBsGMT,国产与进口乙肝疫苗差异无显著的统计学意义。3甲乙醇联合感染的基础研究3.1葛兰素克公司甲肝基因联合感染的临床研究1996年葛兰素史克公司在生产甲肝灭活疫苗和重组乙肝疫苗的基础上,研制成功的第1支甲、乙肝联合疫苗——双福立适TM。3.1.1hav产物的吸附双福立适TM每ml内含有720ElUHAV抗原和20μgHBsAg,分别吸附在氢氧化铝和磷酸铝上。儿童剂量为0.5ml/剂,成人剂量为1.0ml/剂。3.1.2双福立适mt的免疫程序标准程序为0、1、6个月3针。3.1.3免疫原性和副反应的免疫试验结果见表11992年AmbroschF报告了甲肝与乙肝疫苗同时接种的研究,试验表明2种疫苗均产生了较好的抗体应答,且无相互干扰作用。在1994年AmbroschF等又报告了新的甲、乙肝联合疫苗临床及免疫原性观察,他们的作法是使用葛兰素史克公司已获生产许可证的甲肝和乙肝疫苗,共同吸附到0.5mgAl(OH)3佐剂上,此联合疫苗组作为第1组;将相同剂量的单剂疫苗720EIUHAV抗原和20μgHBsAg分别吸附到0.5mg佐剂上,并分别接种到志愿者的左、右臂作为第2组;将相同剂量的甲、乙肝单剂疫苗混合在一起作为第3组;每组接种54名医科大学学生,这些学生先经过转氨酶及抗-HAV、抗-HBs、抗乙肝病毒核心抗体(抗-HBc)和HBsAg检测后均为阴性者,按0、1、6个月程序进行免疫。结果表明,免疫后仅有轻微的局部反应,无严重的全身反应,也无天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,3组的副反应无明显区别。3组抗体阳转率均在98%~100%,第2个月即达100%。第1个月检测抗-HBs阳转率56%~78%(1针后),第2个月阳转率96%~98%,6~7个月达到100%,且3组差异无显著的统计学意义。1996年KallinowskiB报告了甲、乙肝联合疫苗免疫原性研究,筛选50名血清抗体阴性志愿者,HAV抗原剂量仍为720ElU/剂,HBsAg剂量为20μg/剂,免疫程序和方法同前,第1针免疫后1个月,抗-HAV阳转率为90%,抗-HBs为28%,至第7个月抗-HAV为100%,抗-HBs为94%,第1针局部反应为54%,3针后副反应<10%。说明该联合疫苗有较好的免疫原性和安全性。同年,Leroux-Roels在成人中也进行了类似的研究,并得到了较好的免疫效果。1999年LeeSD等对10~19岁的健康人研究了甲、乙肝联合疫苗的免疫原性和副反应,将接种者随机分成2组,程序为0、6个月2针。一组接种甲、乙肝联合疫苗;另一组分别在两臂接种甲肝和乙肝疫苗。结果表明,甲、乙肝联合疫苗2针法接种免疫原性高、副作用小。2000年PeterACzeschinski等筛选300名健康易感者随机分为4组:接种甲肝疫苗组,乙肝疫苗组,同时接种甲肝、乙肝疫苗组,接种甲、乙肝联合疫苗组(HAV抗原剂量为720ElU/剂,HBsAg含量为20μg/剂,接种程序为0、1、6个月)。结果4个试验组接种后副反应大多为一过性局部反应,全程免疫后抗-HAV阳转率100%,抗-HBs阳转率为99.5%,其中>50%的受种者抗-HAV和抗-HBs均>5000mIU/ml,抗-HAVGMT为5997mIU/ml,抗-HBsGMT为4889mIU/ml,超过接种单价甲肝疫苗2707mIU/ml,并达到接种单价乙肝疫苗4931mIU/ml的水平,与同时接种2种单价疫苗的结果基本一致。证明甲、乙肝联合疫苗安全且免疫原性良好,作者推荐甲、乙肝联合疫苗在高风险职业人群中接种。2001年RonaldWJoines等将773名17~83岁成人随机分为2组,接种甲、乙肝联合疫苗(HAV抗原剂量为720ElU/剂,HBsAg含量为20μg/剂,接种程序为0、1、6个月)和同时接种两种单价疫苗(HAV抗原剂量为1440ElU/剂,接种程序为0、6个月;HBsAg含量为20μg/剂,接种程序为0、1、6个月)进行了比较研究,结果全程免疫后联合疫苗组和单价疫苗组抗-HAV阳转率分别为99.6%、99.3%,抗-HBs阳转率分别为95.1%、92.2%;联合疫苗和单价疫苗组抗-HAVGMT分别为4756mIU/ml、2948mIU/ml,抗-HBsGMT分别为2099mIU/ml、1871mIU/ml。试验结果表明,联合疫苗与单价疫苗的安全性、免疫效果无差异。同一组内<40岁人群两种抗体水平均高于≥40岁人群,并且联合疫苗减少了接种次数,简化了免疫程序。I-JungTsai等人亦做了相似研究,将80名16~35岁人群随机分为2组,接种甲、乙肝联合疫苗和同时接种2种单价疫苗,接种程序、抗原剂量相同(HAV抗原剂量为720ElU/剂,HBsAg含量为20μg/剂,接种程序为0、1、6个月),结果无严重副反应,全程免疫后2组抗-HAV阳转率、抗-HBs阳转率皆为100%,联合疫苗组与单价疫苗组抗-HAVGMT分别为3377mIU/ml、3039mIU/ml,抗-HBsGMT分别为3076mIU/ml、2628mIU/ml,两组结果差异无显著的统计学意义。再次证明甲、乙肝联合疫苗的安全性及良好的免疫原性,同时还特别提出联合疫苗对特殊人群接种的优势(卫生工作者、人类免疫缺陷病毒感染者、吸毒者、同性恋者等)。MargaretABurgess等在240名12~15岁青少年中进行了2针不同免疫程序研究(0、6个月和0、12个月),选用TwinrixTM疫苗(HAV抗原剂量为720ElU/剂,HBsAg含量为20μg/剂),结果全程免疫后0、6个月程序与0、12个月程序比较,抗-HAV阳转率分别为100%、99.0%,抗-HBs阳转率分别为98.1%、97.0%;0、6个月程序与0、12个月程序抗-HAVGMT分别为2791mIU/ml、8472mIU/ml,抗-HBsGMT分别为5992mIU/ml、4339mIU/ml,0、12个月程序抗-HAV明显高于0、6个月程序,抗-HBs差异无显著的统计学意义。因此得出结论:采用2针法接种甲、乙肝联合疫苗,第2针间隔6个月以上,可以预防甲、乙肝两种疾病。还特别提出在发展中国家可以将其纳入大规模的免疫程序,包括学生的集体免疫。3.2易感人群免疫反应的检测2003年毕胜利等完成了北京科兴生物制品有限公司研制的甲、乙肝联合疫苗临床研究。万宗举、赵玉良、李荣成等分别报告了临床研究结果。甲、乙肝联合疫苗每ml内含有500uHAV抗原和10μgHBsAg,儿童剂量为0.5ml/剂,成人剂量为1.0ml/剂。选择1165名抗-HAV、抗-HBs、HBsAg、抗-HBc、HBeAg、乙肝病毒e抗体(抗-HBe)阴性者,采用0、1、6个月程序进行免疫接种,成人和儿童各分成3组,选用HealiveTM甲肝灭活疫苗和重组乙肝疫苗(酵母)作为对照组,进行了多中心临床研究。结果在易感人群中均产生了较好的免疫应答,联合疫苗与单价疫苗相比,具有相同的安全性和免疫效果。2005年1月,倍尔来福TM(Bilive