多价联合疫苗在预防接种中的应用

多价联合疫苗在预防接种中的应用

联合疫苗已成为疫苗研发、生产和应用的主要趋势。因为联合疫苗可以减少频繁的注射次数和漏种的机会,提高及时接种率和接种者的依从性,节省接种管理成本和受种者的时间成本。在实施计划免疫时,采用多价疫苗进行联合免疫受到了世界各国的重视,并在预防接种中开始推广应用。甲、乙型肝炎(甲、乙肝)联合疫苗的研制成功和应用,为控制甲、乙肝提供了新的工具和更有效的途径。葛兰素史克(GSK)公司研制生产的双福立适®(Twinrix®)甲、乙肝联合疫苗是世界上第一个也是迄今唯一的可以同时预防甲、乙肝的联合疫苗。在美国,该疫苗的抗原成份分别在1995年和1989年就已作为单价甲、乙肝疫苗使用。应用至今的实践及评价表明,该联合疫苗副反应小,具有很好的免疫原性、稳定性和安全性。双福立适®甲、乙肝联合疫苗已用于儿童、青少年和成人(附表),该产品已在国内注册并上市。本文将近年来对甲、乙肝联合疫苗应用的有关研究进展作一综述,为今后该疫苗的应用、发展和研究提供参考。1甲、乙联合疫苗的稳定性理想的疫苗应具有较好的免疫原性和安全性,联合疫苗还应具有良好的稳定性,另外还有抗体产生的数量、质量和免疫持久性等,目前已有很多有关甲、乙肝联合疫苗性能方面的研究。1.1甲、乙联合疫苗德国在1997年就已准许使用成人剂型双福立适®甲、乙肝联合疫苗。该国近年来的一项关于甲、乙肝联合疫苗和单价疫苗比较的研究证明,从接种单价甲、乙肝疫苗首次换用甲、乙肝联合疫苗,结果显示具有很好的安全性和稳定性,并提高了疫苗的免疫原性。另一项研究调查了282名分别接种了单价乙肝疫苗(148人)和甲、乙肝联合疫苗(134人)的健康成年人。接种联合疫苗组,其乙肝病毒表面抗体(抗-HBs)滴度的几何均数(GMT)比单价疫苗组有略高趋势,但差异无显著的统计学意义。LeeSD等在10～19岁人中接种甲、乙肝联合疫苗与单价疫苗进行比较研究,结果证明联合疫苗有良好的稳定性和很好的免疫原性,主要局部副反应为注射部位疼痛,主要全身副反应为头痛。另一项旨在研究甲、乙肝联合疫苗的免疫原性和副反应性的实验,给150名甲、乙肝抗体阴性者按0、1、6个月程序接种了联合疫苗,结果同样证明该疫苗有很好的安全性和免疫原性。ThoelenS等给843名17～60岁的健康人按0、1、6个月的3针免疫程序接种了双福立适®甲、乙肝联合疫苗,第2个月时,>99%的受种者抗甲肝病毒抗体(抗-HAV)血清反应阳性,84%的受种者抗-HBs阳性;全程免疫结束1个月后,几乎所有受种者获得了抗乙肝的保护性抗体,GMT为4818mIU/ml。随访48个月后,随机抽查的129名受种者所有人抗-HAV仍阳性,>95%的人抗-HBs仍然阳性。该研究结果证明,双福立适®甲、乙肝联合疫苗始终是安全的,并具有很好的稳定性和较高的免疫原性。与单价疫苗相比,联合疫苗有良好的免疫应答,更方便,依从性更好,能降低接种管理成本和受种者时间成本等有关费用。1.2联合疫苗和以必须免疫为原料接种疫苗的副反应对比试验该研究采用回顾法分析了8组临床实验,所有分析结果证明,联合疫苗可诱导产生较高的抗体滴度,抗体功能测试也显示了较好的结果。VanDammeP和Leroux-RoelsG等作了一项关于甲、乙肝联合疫苗产生抗体持久性的研究,对4组人群按0、1、6个月的程序3针免疫接种后进行随访调查,72个月后检测血清学指标,随访期间未发现任何安全问题。一个该疫苗投入市场后的监测系统,在过去的5年收集了出现的所有副反应,虽然有伴随发热的过敏反应和注射部位的局部反应报告,但很少出现。研究结果显示联合疫苗是安全的,有很好的免疫原性,与单价疫苗相比,联合疫苗可使成人和儿童获得较高的免疫力。美国的一项临床实验将773名>19岁的人随机分2组,按0、1、6个月的3针免疫程序分别接种了双福立适®甲、乙肝联合疫苗和单价甲、乙肝疫苗。实验结果显示,联合疫苗与单价疫苗的副反应性相同,都无严重的副反应,有很好的安全性、稳定性,且产生的抗体滴度也较单价疫苗为高。这些临床应用研究都表明,与单价甲、乙肝疫苗相比,联合疫苗具有良好的疫苗性能。2联合疫苗的接种在美国,2001年以前食品和药品管理局(FDA)尚未将双福立适®甲、乙肝联合疫苗用于<18岁的人群。双福立适®儿童剂型甲、乙肝联合疫苗已在其它国家(包括加拿大和欧洲)使用。1999年美国免疫实施咨询委员会(ACIP)、美国儿科协会(AAP)和美国家庭医生协会(AAFP)提出建议,为了减少注射次数,应给儿童使用联合疫苗预防甲、乙肝。2001年9月30日,美国准许给儿童使用甲、乙肝联合疫苗。Diaz-MitomaF给120名1～15岁的孩子按0、1、6个月的3针免疫程序接种了儿童剂型双福立适®甲、乙肝联合疫苗,观察该疫苗的安全性和免疫原性。结果证明,双福立适®甲、乙肝联合疫苗能够产生较高的抗体滴度,有良好的安全性、稳定性和免疫原性,副反应与单价疫苗相似。在BurgessMA的研究中,给240名12～15岁的健康志愿者分别按0、6个月和0、12个月接种了成人用双福立适®联合疫苗,结果显示免疫效果较好。3联合疫苗免疫组与对照组抗-hbs保护率的比较全球逐渐增加的旅游群体要求有一种快速预防甲、乙肝的方法。NothdurftHD以0、7、21d的3针免疫程序接种双福立适®甲、乙肝联合疫苗,在第12个月时加强免疫1针,并同时接种单价疫苗进行比较(甲肝疫苗在0d接种,乙肝疫苗按0、7、21d3针接种)。结果显示,在接种后1个月时,联合疫苗免疫组100%和对照组99%的受种者抗-HAV阳性;相应的抗-HBs保护率分别为82.0%和83.9%。到第12个月加强免疫之前,联合疫苗组抗-HAV阳性率为96.2%,对照组为95%;抗-HBs阳性率分别为94%和91.6%;两组的副反应相似。因此证明,联合疫苗的灵活快速的免疫程序可提供较好的抗甲、乙肝的免疫应答,较适用于到流行区旅游、出差者预防甲、乙肝所急需的快速免疫。甲、乙肝联合疫苗快速免疫程序现已在西方很多国家应用。4双福立适联合疫苗的免疫效力为进一步减少注射次数,提高受种者的依从性,近年来的一些疫苗研究,调查了将2剂次成人剂型双福立适®甲、乙肝联合疫苗用于1～11岁的儿童和12～15岁的青少年。所得最新结果证明,用2针次成人剂型双福立适®甲、乙肝联合疫苗接种儿童和青少年免疫是可行的。RamonetM以0、6个月的2针次免疫程序给健康儿童和青少年接种甲、乙肝联合疫苗,与单价疫苗比较结果显示,疫苗有良好的安全性,无严重副反应,抗-HAV阳转率为98.7%,抗-HBs阳转率为95.9%,联合疫苗产生的抗体GMT高于单价疫苗。VanDerWielenM等调查了237名1～11岁的儿童,按0、6个月的2针次接种了成人剂型双福立适®联合疫苗,结果显示疫苗有良好的免疫原性、稳定性和安全性。抗-HBs阳转率100%,抗体GMT为8056mIU/ml,98.5%的受种者获得保护。BurgessMA的研究对比了双福立适®联合疫苗的0、6个月2针次和0、12个月2针次的免疫程序,完成接种后结果显示,0、6个月免疫组98.1%抗-HBs阳性,抗体GMT为2791mIU/ml;100%抗-HAV阳性,抗体GMT为5992mIU/ml。0、12个月免疫组97%抗-HBs阳性,99%抗-HAV阳性,抗体GMT分别为4340mIU/ml和8472mIU/ml。VanHarkK将100名11～18岁青少年随机分成2组进行比较。结果显示,成人用高剂量双福立适®组抗-HAVGMT为8151mIU/ml,儿童剂型双福立适®组抗-HAVGMT为6394mIU/ml;抗-HBsGMT无显著差别,两组的血清保护率均达到100%。两种疫苗显示相同的安全性和副反应性,免疫原性也无差别。在印度的一项研究,将100名1～15岁的儿童随机分成2组,同样按0、6个月和0、1、6个月的两种免疫程序分别接种了成人剂型双福立适®甲、乙肝联合疫苗,结果两组的血清抗体保护率都达到100%;经随访调查,3针组副反应显著高于2针组。甲、乙肝联合疫苗在印度儿童中的使用表现是安全的,高免疫原性的。因此,以2针成人剂型双福立适®甲、乙肝联合疫苗代替3针儿童剂型双福立适®免疫儿童和青少年,可达到进一步减少注射次数的目的,且效果良好。5甲、肝甲人群,特别是对高危人群的预防甲肝和乙肝在世界范围内广泛流行,且具有较高的发病率和死亡率。它威