金属抗癌药物的研究与发展

金属抗癌药物的研究与发展主讲人：熊鸿杰小组成员：范帆张恒林庆顺班级：制药1201

金属抗癌药物的发展癌症产生的机理：金属抗癌药物的抗癌机理：治疗癌症的金属抗癌药物：

1.铂类配合物.

2.有机锡类配合物.3.茂金属类配合物.4.其它金属抗癌配合物.

原癌基因

癌症的产生机理正常状态被抑制，不表达物理、化学生物因子被激活癌细胞无限复制机体死亡营养耗尽金属抗癌药物阻止

由癌症的产生机理可知道，抗癌药物需要做的是阻止细胞内的遗传物质不受控制的复制而造成的细胞恶性增生。金属抗癌药物实现这一目的的基本原理是通过药物中的金属原子与DNA链中的基团进行配位，来阻止DNA的复制和转录。

金属抗癌药物的抗癌机理

顺铂等抗癌物质与体内生物分子具体作用机理一直是这一领域人们研究的热门问题之一，较为一直的看法是顺铂进入体内后经过体内运输、水解，然后在于DNA作用形成稳定的配合物，从而阻止其复制和转录，迫使细胞凋亡或死亡。

金属抗癌药物的抗癌机理前言：

铂类配合物

自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。今天，顺铂和卡铂已成为癌症化疗中不可缺少的药物。

顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的30余年里有几千个新的铂系列化合物进入筛选，其中有28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2-3个化合物将获得生产批文。

1.第一代铂类抗癌药物——顺铂

l．顺铂顺铂名为顺式-二氨二氯合铂（Ⅱ），又称顺氯氨铂。

铂类配合物

最早于1844制得，1898年分离得到顺反异构体，直到1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用，并于1969年开始应用于临床。

顺铂发展史：

第一次是在1974年，当时顺铂的疗效已被肯定，但由于其严重的肾毒性，使临床研究一度停顿下来。

1976年，通过流水作业经或使用利尿剂可以大大地绶解肾毒性的问题。这一成果将顺铂的临床研究向前推进了一步。顺铂与其它药物（5-氟脲嘧啶等）联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其它抗癌药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱，第三次是顺铂投入市场中，碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其临床应用在80年代初期一度出现徘徊。顺铂的临床应用（1）生殖系统肿瘤：对卵巢癌及睾丸癌疗效显著。DDP与ADM的联合化疗可使40%以上的卵巢癌取得较好疗效；DDP与BLM、VLB的联合化疗，对非精原细胞睾丸癌的有效率与治愈率分别达到80%和60%。亦可用于绒癌、宫颈癌等其他生殖系统肿瘤。（2）头颈部癌：鼻咽癌、甲状腺癌、喉癌等。（3）对膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤也有一定疗效。（4）其他：恶性胸腹水；与放疗并用，有放射增敏作用。

铂类配合物2.二代铂抗癌药物：第二代铂类配合物结构如图。其中以卡铂为代表Carboplatin

是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及JohnsonMatthey公司于80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物2.二代铂抗癌药物：第二代铂类配合物结构如图。其中以卡铂为代表Carboplatin

（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍。

（2）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。

（3）作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗。（4）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。特点：2.卡铂抗癌药物的发展史:

卡铂于80年代开发，1986年在美国上市，后又在欧洲、日本等地上市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而在西方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第5位。目前已超过5亿美元，成为抗肿瘤药物中的“重磅炸弹”。2.卡铂的临床应用:

西方国家Ⅱ期临床试验表明，对顺铂有效的肿瘤，使用卡铂同样有效。但由于非血液系统方面的毒性低，在西方国家卡铂更易被患者接受。

卡铂可做为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物（联合用药），还可做为膀胱癌、子宫颈癌等8种癌症的次选治疗药物。另外，我国在使用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。2.卡铂的临床应用:

西方国家Ⅱ期临床试验表明，对顺铂有效的肿瘤，使用卡铂同样有效。但由于非血液系统方面的毒性低，在西方国家卡铂更易被患者接受。

卡铂可做为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物（联合用药），还可做为膀胱癌、子宫颈癌等8种癌症的次选治疗药物。另外，我国在使用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。2.中国注射用卡铂产业发展研究

2007-2012年我国注射用卡铂行业工业总产值增长速度分析(单位：千元)2.二代铂抗癌药物

Nedaplatin

奈达铂

，奈达铂名为顺式-乙醇酸-二氨合铂（Ⅱ），Nedaplatin

是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获准上市。2.奈达铂的临床应用：

用于治疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、子宫颈癌等。奈达铂对头颈部肿瘤有40％以上的有效率，优于顺铂，对肺癌疗效和顺铂相当，对食道癌的有效率大于50％，较顺铂高约20％，对子宫颈癌有40％以上的有效率。

奈达铂的毒性谱与顺铂不同，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应有所降低。目前，奈达铂其它Ⅱ期临床试验正在进行之中。3.三代铂抗癌药物：

第三代铂类代表化合物是奥沙利铂(Oxaliplatin)和乐铂(Lobaplatin)。lobaplatin

奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市，目前还在欧洲及南美洲的其它国家上市。乐铂，是由德国爱斯达制药有限公司开发研制3.奥沙利铂和乐铂：

实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。它与绝大多数抗癌药物，包括氟尿嘧啶类、拓扑异构酶抑制制、微管抑制剂等等都有较好的相加或协同作用。

乐铂的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。我国于1998年批准乐铂进口我国于1999年批准奥沙利铂针剂进口4.当代铂类抗癌药物的研究发展

1、环铂全称为丙二酸（氨环戊胺）合铂（Ⅱ），Cycloplatin，顺铂类化合物，俄罗斯Kurharow普通和无机化学研究所开发，已进入Ⅰ期临床。

2、SKI2053R，全称为（甲基、异丙基、