临床药理学：时间药理学-临床合理用药

时间药理学～临床合理用药2“生物钟”现象的客观存在

自然界：蜜蜂采花按时作息、牵牛花在凌晨4点左右开放、晚香玉在晚7时香味最浓、合欢花叶片夜间下垂、白天直立等。

人类：古代记时是根据天色把一昼夜分若干时辰,并将每个时辰定名,加以区分。 在人与自然相处的过程中，随自然界的变化，睡眠、觉醒、体温、血压、心率等生理现象都随时间的推移发生有规律的周期性变化。3“生物钟”现象的客观存在南美洲的危地马拉有一种第纳鸟，它每过30分钟就会“叽叽喳喳”地叫上一阵子，而且误差只有15秒，居民用叫声来推算时间，称为“鸟钟”非洲的密林里有一种报时虫，每过一小时就变换一种颜色，家家户户把这种小虫捉回家，看它变色以推算时间，称为“虫钟”植物中也有类似的例子。南非有一种大叶树，叶子每隔两小时就翻动一次，当地居民称其为“活树钟”4南美洲的阿根廷，有一种野花能报时，每到初夏晚上8点左右便纷纷开放，被称为“花钟”微小的细菌也知道时间。美国《自然》杂志介绍，某些单细胞生物体内不仅存在生物钟，而且这些生物钟十分精确5人体内的“隐性时钟”人体拥有自己的生理时钟，皮肤随生理时钟的变化有其须特别遵循的时刻表。美容保养若能与皮肤自然作息时刻相配合，就可发挥它最大的功效。晚上11点至凌晨5点，细胞分裂的速度要比平时快8倍左右，这时肌肤对护肤品的吸收率极强，若使用富含营养物质的滋润晚霜及保湿剂，能使皮肤保养和修复达到最佳效果早晨6点至7点，肾上腺皮质激素的分泌达到高峰，它抑制蛋白质合成，而且再生作用减慢，细胞的再生活动降到最低点。水分聚集于细胞内，淋巴循环缓慢，一些人会眼皮肿胀6人体一天中的各种生理波动1：进入有梦睡眠期，易醒，对痛特别敏感2：肝脏生产人体所需要的各种物质，清除有害物质。大部分器官工作节律均放慢或停止工作。3：肌肉完全放松，血压低，脉搏和呼吸次数少4：血压更低，脑部的供血量最少，肌肉处于最微弱的循环状态，呼吸很弱，此时人容易死亡。但听力很敏锐易被微小的动静所惊醒。5：人体已经历了3-4个“睡眠周期”，此时觉醒起床，很快就能进入精神饱满状态。77：肾上腺皮质激素的分泌进入高潮，体温上升，血液加速流动，免疫功能加强。8：兴奋状态，大脑记忆力强，为第二次最佳记忆时期。9：神经兴奋性提高，精力旺盛，记忆仍保持最佳状态，疾病感染率降低，对痛觉最不敏感。10：积极性上升，热情将持续到午饭，人体处于第一次最佳状态，苦痛易消。为内向性格者创造力最旺盛时刻。11：心脏与心理处于积极状态，人体不易感到疲劳，几乎感觉不到大的工作压力。6：血压升高，心跳加快，体温上升，肾上腺皮质激素分泌增加，此时为第一次最佳记忆时期813：精神困倦，第一阶段的兴奋期已过，感到有些疲劳，宜适当休息，最好午睡半到1小时。14：精力消退，是第二个低潮阶段，此时反应迟缓。15：感觉器官此时尤其敏感，是外向型性格者分析和创造最旺盛的时刻，可持续数小时。16：血液中糖分增加，但很快又会下降，医生把这一过程称为“饭后糖尿病”。17：工作效果更高，嗅觉、味觉处于最敏感时期，听觉处于一天中的第二高潮。锻炼比早晨效果好。18：体力和耐力达最高峰，痛感重新下降，运动员此时应更加努力训练，可取得好的运动和训练成绩。12：全部精力都已调动起来，对酒精仍敏感，午餐时一桌酒席后，下半天的工作会受到重大影响。919：心理稳定性降到最低点，精神最不稳定，容易

激动，小事可引起口角。20：当天的食物、水分都已充分贮备，体重最重。反应异常迅速、敏捷、司机处于最佳状态，不易出事故。21：记忆力特别好，直到临睡前为一天中最佳的记忆时间(第四次，也是最高效时)。22：体温开始下降，睡意降临，免疫功能增强，白细胞增多。呼吸减慢，脉搏和心跳降低，激素分泌下降，体内大部分功能趋于低潮。23：人体准备休息，细胞修复工作开始。24：身体开始其最繁重的工作，更换已死亡的细胞，生成新的细胞，为下一天作好准备。10Thesefluctuationsusuallygothroughapeakandatroughthatcoincidewithparticulartimesofday.Forexample,humanbodytemperatureisalwayslowestatnight11Adaptedfrom:GerryWyder12

人体的各种生理活动都有不以人们意志为转移的节律性：正常自然分娩较多在早晨5-7时之间病人死亡较多在早晨1一6时体温高峰多在下午3-6时白细胞数量、血压、心率呈昼夜节律性性激素和促性素的释放，如图女孩第一次月经来潮往往在晚秋和初冬男子睾丸酮的含量一般在9月份达高峰13生物周期性(bioperiodicity)

分为：

近日节律性(circadianrhythm)：以日为周期，又称昼夜节律

近年节律性(circannualrhythm)：以年为周期性质： ①遗传性和可调性：生理节律具有遗传性，但是外界因素可以对生理节律起到调节和校正作用 ②不同周期的节律相互影响14

是一门研究生物现象随环境时间进程而发生节律性变化，从而客观描述生物的时态特征的科学。时间生物学

(chronobiology)时间生理学(chronophysiology)时间病理学(chronopathology)时间药理学(chronopharmacology)时间毒理学(chronotoxicology)时间治疗学(chronotherapeutics)临床给药方案优化15

病在胸膈以上者,先食而后服药;

病在心腹以下者,先服药而后食;

病在四肢血脉者,宜空腹在旦;

病在骨髓者,宜饱满在夜。

《神农本草经》载

(即治疗上焦疾病,宜在饭后服药;

下焦疾病,宜在饭前服药;

病在四肢血脉者,宜早晨空腹服药;

病在骨髓者,宜夜间食饱后服药。)

祖国医学与时辰治疗学

凡是采用扶正祛邪、助阳益气、温中散寒、行气和血、消肿散结等治法时,宜于早晨或上午服用,凭天时和人体阳气充盛之时,祛除病邪 凡需采用滋阴补血,收敛固涩,重镇安神,安惊熄风,清热解毒等治法时,宜于傍晚或午后服用

“春夏养阳，秋冬养阴”

“子午流注”针炙理论：子午言时间，流注喻气血运行。此学说认为人体十二经脉气血的盛衰变化是根据昼夜阴阳二气的消长而变化的。17

时间药理学 时间药动学 时间药效学时辰治疗学与临床给药方案优化心血管药物糖皮质激素胰岛素与口服降糖药抗肿瘤药物消化系统用药抗贫血药物/补钙制剂抗菌药的给药时间抗抑郁药滴眼剂利尿剂口服用药时辰归类Outline18研究内容

定义： 研究药物与生物周期相互关系的科学。

一方面：机体的昼夜节律对药物作用、体内过程及不良反应的影响；

另方面：研究药物对机体昼夜节律的影响。 什么是时间药理学/时辰药理学？19研究对象

时间药动学(chronopharmacokinetics),研究体内药物处置动态周期变化

时间药效学(chronopharmacodynamics)，研究机体对药物反应性的动态周期变化研究目标

根据机体自身生物节律，选择合适的用药时机，以期达到最大疗效、最小毒性，追求最佳治疗效果。

时间药理学——为临床安全合理用药，提供了一个新标准、新途径20时间药动学机体昼夜节律性对药动学的影响表现在——对药物吸收、分布、代谢与排泄的变化上不同时间服药可导致药物体内过程及药代动力学参数差异这种节律变化取决于机体功能的生物节律

时间生物学－基本理论时辰药动学发展21

吸收速度：早晨＞晚上(某些药物)

吸收程度：影响不明显 药动学参数描述，在服用相同药物剂量时： 早晨→吸收快Cmax高、tmax短 晚上→吸收慢Cmax低、tmax延长

MN

机体节律性-药物吸收22

二个服药时辰t1/2和AUC相同，表明二者吸收量无差别。

哮喘发作晚间重白天轻,而晚间血药浓度却低,因此茶碱吸收过程的昼夜节律变化对调整用药剂量,以达到最佳治疗效果有着非常重要的临床意义。poCmaxtmax9:00↑↓15μg/ml5.2-6h21:00↓↑12.7μg/ml8-8.2h茶碱时间吸收差异实验(氨苯碱125mg/茶碱100mg)

（健康成年男性）茶碱23胃液pH值及胃酸分泌量：晚间＞白天胃排空速率：晚间＜白天胃肠蠕动强度：晚间＜白天胃肠血流量：晚间＜白天药物的脂溶性与水溶性

呈节律性变化，产生药物吸收时辰差异影响因素的昼夜节律：24表观分布容积：活动期＜休息期血浆蛋白结合：早晨＜晚上（结合率＞80%）

药动学参数描述： 早晨Cmax高、tmax短游离药物浓度大 晚上Cmax低、tmax延长结合型药物增多

具有高血浆蛋白结合率的药，治疗效果改变！

机体节律性-药物分布25

地西泮

5mg,iv：

9:00am:Cmax↑、tmax↓ 21:00用药相比 但二个给药时辰t1/2和AUC相同

临床意义：白天应用地西泮时，其CNS镇静作用效应增强。焦虑症患者会感到白天用药后症状减轻更多。261血容量和组织器官血流量活动期丰富2组织细胞膜通透性(分配系数)

药物细胞内浓度休息期高 血脑屏障通透性白天＞晚间

3药物的理化性质 细胞内脂溶性药物初始浓度暗期高4细胞外液pH夜间降低酸性药物向细胞内转运增加5血浆蛋白药物结合 成人血浆蛋白含量水平日节律： 峰值16：00 谷值4：00

蛋白结合力:早晨＜晚上-强的松龙

影响药物分布昼夜变化的因素：27

“环已巴比妥”引起的睡眠持续时间，在明期长、在暗期短。

“抗肿瘤药物时辰化疗”理论基础之一。

机体节律性-药物代谢影响代谢昼夜变化的因素：

1肝血流量上午8：00最高14：00最低

2药物代谢酶活性 低活性期(明期)，药物效应强 高活性期(暗期)，药物效应弱肝药酶活性峰值大约在夜间2：00，而14：00最低28

1尿液pH：夜间pH低、白天pH高（4.5～8.0)

夜间影响酸性药物如阿司匹林等的排泄

2肾血流量/肾清除率(Cl)：生物活动期快、夜间低 庆大霉素，主要以原形(99%)从肾排除, 0:00给药，Cl最低、tmax延长、AUC明显增大

8:00和16:00给药时，各种药动学参数差异不大

临床意义：主要经肾脏排泄的药物可夜间给药，以获得较高的血药浓度。氨基苷类，则应减少夜间用量，避免耳肾毒性。

机体节律性-药物排泄29

目前研究表明，具有时间药效学规律的药物包括：

心血管活性药物（β受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI、降胆固醇制剂√、利尿剂、硝酸酯类、氯化钾、可乐定等）

抗肿瘤药

平喘药√

精神疾病用药、H1受体阻断剂、NSAID、麻醉药、内分泌和胃肠疾病用药。时间药效学30“他汀类”降胆固醇药物效应乙酰CoA近30步酶促反应HMG-CoA还原酶胆固醇(合成限速酶)“他汀类”药物

肝HMG-CoA还原酶活性昼夜节律：午夜酶活性最高，中午酶活性最低，因此夜间为胆固醇合成高峰

临床意义：应用HMG-CoA还原酶抑制剂/他汀类药物时应在晚餐之后、睡觉之前，提高用药效率，qnLDL-C受体表达↑(肝细胞膜)31茶碱类平喘药哮喘发作时辰：

黎明前(4点左右)：血液肾上腺素、内源性糖皮质激素、cAMP水平处于生理分泌低值期，而组胺、胆碱能神经处于高值期，呼吸功能下降，极易诱发哮喘缓、控释制剂：

睡前给药，可有效防止黎明哮喘发作。传统的短效药物，给予bidortid方式效果差。

临床意义：β2受体激动剂、抗胆碱药物、白三烯受体拮抗剂等口服药物，防止夜间哮喘发作可遵循类似原则以及晨低夜高给药方法32时间药效学与时间感受性相关：

时间感受性(chronesthesia)：指机体的靶系统对药物易感性或敏感性的节律变化，时间感受性可能与药物-受体反应的节律相关。 已证实，受体的敏感性、最大结合力以及受体的密度等均呈周期性节律变化，这可能是某些药物具有时间药效学特点的原因33

时间药理学 时间药动学 时间药效学

时辰治疗学与临床给药方案优化心血管药物糖皮质激素胰岛素与口服降糖药抗肿瘤药物消化系统用药抗贫血药物/补钙制剂抗菌药的给药时间抗抑郁药滴眼剂利尿剂口服用药时辰归类Outline34

时间治疗学(chronotherapeutics)：

将时间药理学方法应用于临床药物治疗，通过选择最佳投药时间（生理性及病理性节律），而达到获得最佳疗效和最小不良反应及减少药物用量的目的，提高临床治疗水平

挑战传统药物治疗模式：全天平均分配药物剂量、按固定时间给药事半功倍药物治疗中心问题

Howto→Whento35大量临床证据表明：

就一个体而言，有些药物尽管剂量相同，在不同时间用药，可以产生差异很大的效应，有时甚至会产生有害的效应。

用药时间的合理安排

用药剂量的合理调整

机体敏感性强Low弱High同等重要因此，用药的次数绝对不能千篇一律，不同的药物应该有其各自最佳的用药时间 36

心血管药物生理因子的节律性：

交感神经兴奋儿茶酚胺释放（觉醒因素） 心率(峰值09:00～14:00)

血压(昼夜变化节律与心率基本一致)

血小板凝聚活性高峰多出现在早晨和上午临床疾病发作：

冠脉血流量减少

冠脉阻力和前臂血管阻力加大

血压升高

儿茶酚胺释放致血管变应性增强

（清晨6:00～12:00魔鬼时间）心率血压乘积→心肌耗氧量 →心血管事件37

心肌缺血发作日节律：

1晨醒后1h内发作频率最高，慢性心绞痛和无症状心肌缺血

26:00～12:00急性心肌梗死发生率最高

药物治疗:

硝酸甘油早晨给药效果＞下午

CCB60mg/d(控释)，取消上午心肌缺血高峰,

普通片,晨起后立即给予20mg

β受体阻断剂与CCB联合预防用药，最好晨时给予

抗心绞痛药物对心肌缺血昼夜节律的影响“日间集中趋势”38

阿司匹林对心脑血管疾病一、二级预防

适应证：

急性心肌梗死后二级预防、冠状动脉血管重建术后、短暂性缺血性脑卒中后二级预防、心脑血管疾病高危因素人群一级预防等 目前临床用法：

qn，防止栓塞睡眠期血流动力学改变

qd，早餐后服

“我国患者服用阿斯匹林最适宜的剂量，作为心脑血管疾病一、二级预防，现推荐服用量为50～100毫克/日（根据体重、病情及反应灵活掌握调整），早饭后服，长期维持。”——陶国枢/解放军总医院，循证应用阿斯匹林防治心脑血管疾病425mg普通肠溶片100mg肠溶片（拜阿司匹林）

100mg肠溶微囊（伯基）39

抗高血压药物某一高血压患者的24动态血压图谱4024小时动态血压(ABPM)的特征正常人呈现明显昼夜波动

—“长柄杓型血压(dipper)”

呈现“双峰一谷”：清晨起床活动后迅速升高，“黎明现象

”

9～11时am,16～18时pm(二高峰)0～3时night,呈现低谷(夜间谷)轻、中度高血压仍保持正常的昼夜节律，压值加大伴明显靶器官损害、严重高血压昼夜节律消失(峰谷落差可达40-50mmHg)41动态血压的昼夜变异分类深勺型：夜间血压下降幅度≥白天血压的20%勺型：夜间血压下降幅度≥白天血压的10%非勺型：夜间血压下降幅度＜白天血压的10%反勺型：夜间血压无任何下降421.

预示高血压类型： 伴自主神经失调 伴有某些内分泌疾患 有些老年人血压 昼夜节律性规律不明显，夜间的血压谷变浅2.靶器官损害程度：

非勺型或反勺型血压＞＞勺型者 心脑肾等靶器官损害程度，预后较差

病理意义

出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。43合理的血压控制四大目标持续有效控制２４小时血压降低血压变异阻遏清晨血压急骤上升恢复正常昼夜节律T/P→50%（24hr）44Earlymorningbloodpressuresurge清晨高血压的风险6:000:0012:0018:00Mulleretal.NEnglJMed1985;313:1315–1322Marleretal.Stroke1989;20:473–476020406080100120140160180卒中(per2h)05101520253035404550心肌梗死perh)Stroke(n=1,167)Myocardialinfarction(n=2,999)Timeofday45用药时辰强调：第一次用药在早起6:00-7:00中短效作用药物，第二次应在下午15:00-16:00服药，这样就能将高峰时的血压降至正常。长效降压药物：如果病人24小时血压均升高，治疗时一定要选用，保证24小时有效降压效果。

临床意义：根据血压的近日变化节律，结合降压药物在体内的高峰时间，进行择时合理用药。46机制联合规则：AorB+CorD联合用药时辰——选自《2007年欧洲高血压治疗指南》不同时辰机体敏感性

ACEI-RAS系统日节律，降低夜间收缩压与舒张压较明显

CCB-影响昼夜节律,白天用较好

β受体阻断剂

-交感神经影响，白天用DiureticsARBsCCBsb-blockersa-blockersACEI47降压治疗的益处脑卒中危险

40%冠心病危险15%总血管事件30%

国际30项20万人总结的大型随机对照试验表明：

SBP10mmHg /DBP5mmHg脑卒中

36%冠心病3%总血管事件

34%

中国4项大型随机对照试验表明：

SBP9mmHg /DBP4mmHg----摘自王文高血压综合防治研究(国家“十一五”科技支撑计划)48

强心苷类药

地高辛 西地兰 毒K

心力衰竭病人药物敏感性:

凌晨4:00最高,比其它时间给药的疗效约高40倍以上,此时按常规剂量使用极易中毒 地高辛：8：00-10：00am服用，Cmax低，AUC大

2：00-4：00pm服用，Cmax高，AUC小

有研究发现暴风雪和气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强,如在早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应。49

糖皮质激素生理性ACTH-糖皮质激素分泌日节律__ACTH__

糖皮质激素50氢化可的松醛固酮在最佳状态下的分泌率10mg/d0.125mg/d外周血浆浓度8:00am16μg/dl0.01μg/dl4:00pm4μg/dl0.01μg/dl主要皮质类固醇的正常日分泌率和循环中的水平511糖皮质激素日波动节律

与ACTH一致2ACTH的分泌日节律

清晨觉醒时，ACTH进入分泌高峰,白天维持在较低水平、入睡后分泌逐渐减少、午夜至谷值，随后又逐渐增多。

根源：下丘脑CRH脉冲式释放→ACTH分泌的日节律波动→相应皮质醇。

二点提示52CRHACTHCortisolImmuneSystemFunctionSuppressedLiverGluconeo-genesisMuscleProteinCatabolismAdiposeLipolysisCircadianRhythmStressfeedback（—）下丘脑-垂体-肾上腺(HPA轴)53临床用药指导意义：外源性糖皮质激素8:00am内源性cortisolACTH释放（—）临床观察证明：若午夜给予糖皮质激素，即使剂量很小，次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。

1日4次以相同间隔给予泼尼松龙2.5mg，可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%，而在清晨1次给予10mg，则几乎无影响。54Qd投予糖皮质激素：选择早晨生理高峰时，对ACTH及CRH反馈抑制最弱、持续时间最短

——用药效率最高选择远离生理高峰时段，对ACTH的抑制作用强、持续时间也长 ——机体肾上腺功能减退甚至皮质萎缩2qod疗法适用于长期用药，如泼尼松龙、甲泼尼松龙等自身免疫性疾病：1严重风湿热2风湿性心肌病3风湿性及类风湿性关节炎4全身性红斑狼疮5肾病综合征须长期用药患者：HPA轴抑制作用最小化55

胰岛素与口服降糖药２型糖尿病患者和正常人２４小时血糖和血浆胰岛素水平比较

正常人2型糖尿病患者56糖尿病患者

1空腹血糖、尿糖的呈现昼夜节律：

上午10：00为峰值，正常人无此节律

2致糖尿病因子在早晨出现峰值胰岛素药效日节律凌晨4：00对胰岛素最敏感

10：00am降糖作用＞10：00pm临床意义：

糖尿病因子增强程度＞胰岛素早晨增强程度

早晨须用量更大，增强降糖效应

血糖浓度是调节胰岛素分泌的最主要因素57

胰岛素泵：自控给药装置，可按血糖昼夜节律自动调节胰岛素释放量，维持血糖相对稳定

理想的胰岛素输注系统应该由血糖感应器、反馈调节系统、胰岛素输注器三部分组成，称为闭环系统。感应器感知血糖，胰岛素泵根据血糖来决定胰岛素输注量，由反馈调节系统接受血糖感应器传递的信号，不断调节泵出胰岛素的量，从而将血糖控制在一个稳定的范围内。58

1.餐前30分钟服用：

磺脲类格列本脲(强效/长效)、格列吡嗪普通片(短效-老人)、格列喹酮、格列齐特(-老人)

2.

餐后服用的药物：

双胍类

二甲双胍普通片(胃肠道刺激) 3.

餐中服(餐前序贯)：

α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖等

“格列奈类”瑞格列奈、那格列奈，(速效/短效)

磺脲类格列美脲(长效)、格列吡嗪控释片qd/早餐

胰岛素增敏剂罗格列酮吡格列酮qd

双胍类二甲双胍肠溶片口服降血糖药的服药时间59

抗肿瘤药物的时辰化疗理论依据：

1特定的敏感时间:不同类型的肿瘤对化疗药

2时间依赖性:人体细胞对药物毒性耐受程度

3药物的抗癌活性 在对细胞产生最小毒性的时间内用药，既增加了机体对药物的耐受性，可加大化疗剂量，又最大程度减小药物的毒副作用60阿糖胞苷(Ara-C)治疗白血病:癌细胞在上午10时处于繁殖期而正常细胞则在凌晨4时处于繁殖期

1上午10时可能是治疗的黄金时间

上午大剂量,晚间小剂量

2实验:午夜给药,小鼠死亡率最高,如图→临床实例：61阿霉素：下午8时使用，毒性最小，肿瘤抑制率和治愈率均比一日内其他时间点给药好；上午10时服用，白细胞减少的反应几乎不发生甲氨蝶呤：早6时服用，毒性最大，0时服用，毒性最小（疗效也最小），提议在12-20时之间给药卡铂：8-14时之间给药，安全性高，副作用低，疗效好，睡眠期给药则相反柔红霉素：动物实验表明，LD50高峰出现在24时，最低值在8-12时长春新碱：动物实验：早6时给药，半衰期、血药浓度大大高于一天中其他时段，24时则是一天中最低几种临床常用化疗药的适宜给药时间点62Fig.胃内24h动态pH图

L：午餐；D：晚餐；S：睡觉消化系统药与用药时辰63

消化系统用药近年来,国内外学者多主张采用全天量睡前顿服的疗法,因为胃酸的分泌有昼少夜多的规律。临床对比治疗显示:

本类药物睡前顿服与每日分次服用疗效相同或优,不仅方便病人用药,且还可减少不良反应或有可能降低溃疡的复发率。H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂641.清晨顿服：

质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑2.餐前30分钟服用的药物：

中和胃酸的碱性药物：苏打片、氢氧化铝

胃粘膜保护剂：硫糖铝、胶体果胶铋、枸椽酸铋钾、前列腺衍生物如米索前列醇

胃肠动力药：胃复安、多潘立酮、西沙比利

杀HP组合：除替硝唑、克拉霉素外，铋剂、质子泵抑制剂等 （丽珠胃三联）３.餐中服用的药物： 助消化药：胃蛋白酶、胰酶、乳酶生等 肠易激综合征：匹维溴胺654.餐后服用的药物：

H2受体拮抗剂：西咪替丁、法莫替丁等5.

二餐之间服用(可归入饭后)： 中和胃酸的碱性药物:铝碳酸镁、氢氧化镁、三硅酸镁 溃疡组织修复:麦滋林-S、替普瑞酮 止泻药：双八面体蒙脱石/炎症者-饭前/食管反流-饭后6.睡前服用:

中和胃酸药:氢氧化铝

H2受体拮抗剂：西咪替丁、法莫替丁，尼扎替丁/qn

质子泵抑制剂：奥美拉唑（在溃疡愈合后维持治疗）7.必要时服:

胃肠解痉药：莨菪碱、丙胺太林等66

抗贫血药物/补钙制剂临床观察：晚8：00服用原理：晚间吸收率＞早晨，1倍以上 可延长疗效3-4倍

硫酸亚铁 富马酸亚铁宜用时机： 临睡前服用原理：人体的血钙水平在午夜至清晨最低，因此临睡前给予补充可使钙制剂得到充分的吸收和利用

碳酸钙 氨基酸螯合钙等67

抗菌药的给药时间庆大霉素和异帕米星：血药浓度白天低夜间高，若减少夜间用量、增加白天给药量，则可减弱耳肾毒性。青霉素皮试每日节律：阳性反应率在7一11时最低，23时最高，所以，夜间皮试要警惕发生过敏性休克的可能。口服抗菌药：应在餐前空腹服用，使药物通过胃时不被过分稀释，达峰时间快，疗效佳。抗结核药：异烟肼与乙胺丁醇等，早晨1次顿服比分次服用疗效更好68

抗抑郁药抑郁症特点：暮轻晨重5-HT再摄取抑制剂：清晨顿服

氟西汀/百优解、优克 帕罗西汀/赛乐特69

滴眼药的给药时间

临床经过大量实验证实，于14：00时滴眼药，眼睛的吸收量大，治疗效果最好，进入血液循环的量最小，全身不良反应也相对减小。 美国药学专家在用噻马洛尔治疗青光眼的观察中，发现在一天中不同时间滴眼，其吸收效果相差甚大，最多的有5%被吸收进眼内，其余部分通过鼻和咽喉等部位的小血管进人全身血液循环。 在控制眼压稳定时，可采用每日滴眼1次治疗法代替以往每日滴眼2次的治疗方法。伴传导阻滞伴支气管哮喘70

利尿剂氢氯噻嗪：宜早晨7：00时服用，不良反应最小/排K+量最少 噻嗪类利尿剂，宜间歇使用，以减少胃部不适增加吸收。如连用3-5日，宜停药3天，以使体液和电解质在间歇期重新平衡。有助于发挥更大的利尿作用，并防止电解质紊乱。呋噻米(速尿)：于上午10：00时服用排尿量最多71

时间药理学 时间药动学 时间药效学时辰治疗学与临床给药方案优化心血管药物糖皮质激素胰岛素与口服降糖药抗肿瘤药物消化系统用药抗贫血药物/补钙制剂抗菌药的给药时间抗抑郁药滴眼剂利尿剂

口服用药时辰归类Outline72一、需晨起空腹服用的药