逆合成分析法

1有机合成化学

逆合成分析法

RetrosynthesisinOrganicChemistry

2理想的合成：用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的操作，快速、定量的把价廉、易得的起始原料转化为天然或设计的目标分子。合理的路线设计：逆合成分析法适当的实验技术第一节切断与逆合成分析法3有机合成，首要的任务都是设计合成路线。合成路线的设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。任何一条合成路线，只要能合成出所需产物，应该说都是合理的。但是同样被认为是合理的路线之间，却有着有效程度大小的差别。例如，1915年获得诺贝尔化学奖的Willstatter在1896年设计了一条颠茄酮的合成路线，经历21步：45这条合成路线虽然每一步反应的产率都在80％以上，但是，由于步骤太多，路线太长，总的收率只有0.75％。21年后，R.Robinsen于1917年设计成第二条合成路线既合理又简单，仅用三步，总收率高达90％。合成的关键是巧用Mannich反应：6R.Robinsen的方法由此可见，首先必须要有一个好的思维路线，才能设计出一条好的合成路线。7RetrosynthesisAnalysis

E.J.Corey8Synthesisofmethylmethacrylate910Synthesisof1,5-diphenylpentan-3-ol111213逆合成分析：在有机合成中，通过分析目标分子原子或基团间的连接方式，在能够较为容易的重新键合的恰当地方“切断”原子间的键连，从而产生较为简单的分子片断。再用同样的方法分析分子片断，直至产生简单分子，从而分析得到目标分子的合成路线。

由于复杂的有机分子存在大量的不同化学键，采用不同“切断”方法，可分析得到不同的合成路线和起始原料，对此进行优化即可得到相对合理的合成方法。这种采取逆合成分析法来设计合成路线可采取计算机辅助的方法。14逆合成分析法中，根据已知的反应，假想在较大的目标分子中将某些价键逐一打开，从而推导出合成它应使用的较小的“碎片”(fragments)－原料分子和试剂分子。对于目标大分子，决不能任意乱拆，因为每一个拆开键的部位，应该是随后设计合成路线时连接的部位，如果拆开的部位选错，后续合成时就无法连接上。也就是说，正确的拆开法来自正确的合成法。所以，只有学会合，然后才会拆。或者说，掌握的合成反应越多，拆开各种结构的灵活性就越大。1516Synthesisof4,4-dimethyl-1,5-pentene-2-lactone17分子切断应该遵循的原则A.优先思考骨架的形成一般情况下，在设计合成路线时，目标分子通常是结构比较复杂的分子，合成的任务往往包含骨架和官能团两方面的变化。在解决问题时，应该优先思考骨架的形成，因为官能团也是连接在骨架上的。B.进而联想官能团的形成由于新骨架的反应总是发生在官能团上，或是受官能团的影响而产生的活泼部位上，所以在优先思考骨架的形成同时，进而要联想官能团的存在和变化。18C.头脑清醒，把握重点无论采取何种方法设计合成路线，每前进一步，都要清楚地把握重点－反应前后结构的变化，较长的路线才不至于混乱。切不可在合成中乱添或乱去碳骨架中的原子。例如，Grignard试剂与酮反应合成叔醇：反应中使用的绝对乙醚或THF兼起溶剂、络合剂、催化剂和保护剂的作用，绝对乙醚是经过处理后的无水、无醇又无醛的乙醚。19该反应中应该把握的重点是：a.叔醇中官能团-OH基所在的叔碳原子是由酮原料提供的，而不是Grignard试剂所提供；b.应用该方法可制备三个烃基不同的叔醇。所以，叔醇的拆开有三种不同的方法。201.1切断与合成子切断(disconnection)：通常采取波纹线垂直标在化学键上表示。合成子(synthon)：分子内在的、与合成操作相关的结构单元（目标分子化学键切断后产生的假想的分子碎片）。合成子虽是假想的碎片，但其表现的反应性却实际存在，与活性中间体密切相关。2122Synthesisof5-benzyloxypent-2-yn-1-ol23

合成中心多数具有极性，因此合成子一般可分为具有亲核的供电子中心(Donor)的合成子或亲电的受电子中心(Acceptor)的合成子。

合成子一般与活性中心的C-X、C=C、C=O、C=N等官能团相关联，根据官能团和活性碳原子的相对位置，可对合成子进一步编号：

如果官能团本身的C1原子具有活性，则该试剂对应d1或a1合成子，如果α碳原子（C2）具有活性，则为d2或a2合成子，依此类推。官能团中电负性的杂原子被称为d0合成子。2425Synthesisof5-nitrooctan-4-ol26分子切断的一般方法在进行逆合成分析时，常常采用四种切断技巧要在回推的适当阶段才将分子切断首先目标分子是由碎片制成了它的“前身”(precursor)，并不是直接由碎片制成。其前身又经历了官能团的变化，才成为目标分子。所以，在回推时应先将目标分子变回那个前身，然后再进行分子的切断。这个“前身”就是要推导的那个“适当阶段”例1：设计1,3-丁二醇的合成路线分析：27例2设计螺[5,6]-6-癸酮的合成分析：螺[5,6]-6-癸酮分子中结构独特的部分是频哪酮结构，而频哪酮则是由频哪醇重排获得的282.尝试在不同部位拆开

对目标分子进行逆合成分析时，有时看出在分子的多个部位都可以拆开，经过认真分析、比较，就会发现从分子的某一部位拆开要比其它部位拆开更加优越。甚至会遇到这种情况：合适的拆开部位只有一个，看似可以在其它部位拆开，但会导致合成的失败。29例1，设计二甲基环己基加成的合成路线分析：有如下两种可能的拆开方法：30例2设计4

-硝基苯基-2-甲氧基-5-甲基苯甲酮的合成分析：将目标分子拆开为两部分有两种可能的拆开方法：第一种情况根本不可能实现合成反应313.分析问题看整体，处理前步想后步在判断分子的拆开部位时，无论是目标分子或中间体，都要从整体和全局来看，每拆开一步，就包括一步反应，这步反应是否会引起其它部位的副反应？甚至其它部位是否会遭到破坏？如果发生，应当采取什么措施，应该如何避免？同时，拆开前步就应想着为下一步奠定拆开的基础。例1利用Williamson合成法合成异丙基正丁基醚分析：Williamson反应的通式如下：

RONa+R’X

R-O-R’+NaX32由于醇钠是一种强碱，在其作用下，卤代烷除了生成醚以外，还可能发生消除HX的反应而生成烯烃。发生消除反应的倾向大小是：叔卤代烷仲卤代烷

伯卤代烷，由此可见，第二条路线更好。33例2用不超过4个碳的原料合成二甲基环己基甲醇分析：根据Diels-Alder反应的特点和不超过四个碳的分子原料的要求，拆开前步又要为后步着想，于是进行如下拆开：OH344.加入官能团帮助拆开对于比较复杂的大分子，应当广开思路，探求多种拆开法，以便择优选用。有时即使是不太复杂的分子，直接拆开很困难；或者是复杂分子拆开了几步后再往下拆开很困难，但是如果在某部位添加一个适当的官能团，就会有助于顺利地往下拆开。例1设计以苯为原料合成1,2,3,4－四氢化萘的合成路线分析：苯环是平面结构，而环丁基如果要连接上去，就得迁就苯环平面，所以，碳链应当是一个顺式烯键的衍生物，并且链的两头应当存在有利于连入苯环的官能团才可。于是作如下拆开和合成3536

综上所述，合成路线的推导必须具备丰富的想象力，为此，一方面要求掌握熟练的方法和技巧，另一方面要求熟练地掌握大量重要的基本有机反应，其中包括反应的实施方法、条件和机理。371.2官能团转变FGI(functionalgroupinterchange)在逆合成分析过程中，通过取代、加成、消去、氧化、还原等反应，把一个官能团转变为另一个官能团的操作。3839SynthesisofN-methyl-4-cyano-4-phenylpiperidine4041Synthesisofhydroxy-(2-oxocyclohexyl)-phenylacetophenone421.3官能团添加FGA(functionalgroupaddition)在有机合成过程中，存在两种情况：1、分子中需要发生键合反应的位置不含有效官能团。2、反应需要进行选择性控制，使其发生在特定位置。此时，合成过程需要在特定位置引入易于消除的官能团来达到特定的合成目标。434445Synthesisof3-tert-butylcyclopent-2-enone46FGIFGA47Synthesisof3,5,5-trimethyl-2,3-epoxycyclohex-1-ene4849Synthesisof2-methyl-6-allylcyclohex-1-one50Mechanismofdehydroformylation511.4重接(reconnection)

在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。一般对应于合成路线中开环反应和碎裂反应。52景天定(sedridine)是一种哌啶生物碱，其逆合成分析中用到重接。535455Synthesisof6-oxo-6-phenylcaprylicacid5657Synthesisofmethyl5-hydroxy-3-methylpent-2-ene-1-carboxylate58第二节逆合成分析步骤及指南2.1逆合成分析步骤1、根据分子的结构特点对某一化学键切断产生合成子2、找出对应于合成子的试剂或合成等效体3、按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应条件例：1-苯基丁醇的合成596061Synthesisof3,4-dimethylcyclohex-3-ene-3-acrylicacid6263Synthesisof1,9-dimethyl-3-oxobicyclo[4,4,0]deca-1,9-diene642.2指导切断的指南1、导向最大程度的简化2、导向具有合理反应性的合成子，以便找到相应的试剂或合成等效体3、尽量对应于已知的反应4、充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应5、导向更简单、更易得的前体6、合理利用分子内的对称性或潜在的对称性7、合理利用碳-杂原子键易于形成的特点，对其进行切断8、通过共用原子法及在支链处切断，指导多环分子切断65充分利用官能团特征（指导4），β-二酮可由酮酯缩合而来。66Synthesisof5,5-dimethylcyclohexan-1,3-dione67导向更简单、易得的前体（指南5）对实际的合成非常重要1-溴-3-甲基-2-丁烯（五碳单元广泛分布于自然界中，其中烯丙型溴代物是合成萜烯类化合物-包括许多食用香精和香料的重要合成中间体）经逆合成分析有两条合成路线，比较直接的分析如下：68在该反应过程中，存在碳正离子过程，可能存在重排，加以利用：逆合成分析：6970Synthesisof2-hydroxy-3-isobutylsuccinicacid7172Synthesisof1-(1-furanyl)-4-methyl-4-hydroxypent-1-en-3-one7374Synthesisof2-cyanoethyl-6-methylcyclohexanone75合理利用分子的内在对称性或潜在对称性可导向有效的切断（指南6）76Synthesisof4-oxacyclohexanone-3,5-dicarboxylicacid7778Synthesisofdiethyl4,5-dioxocyclopentane-1,3-dicarboxylate7980Synthesisof1-(4-chlorophenyl)-2,5-dimethylpyrrole-3-carboxylicacid8182Synthesisof3,3-dimethyl-1,1-diphenylbutan-1,2,4-triol83潜在对称性亦应重视FGI84Synthesisof2,2,5,5-tetramethyl-3-oxotetrahydrofuran858687相对于碳-碳键，C-X键较容易形成，因而，对碳-杂原子键C-X进行切断是指导切断的一个有用提示（指南7）如下内酯具有桃香味，在香水中有较多应用。逆合成分析从内酯C-O键开始：8889SynthesisofEthyl1,4-diphenyl-2,6-dioxopiperidine-3-carboxylate9091Synthesisofmethyl1,2-dimethyl-4-phenyl-Δ2,3,5,6dihydropiperidine-3-carboxlate9293Synthesisof3,3-dimethyl-1,5-hexalactone-5-carboxylicacid94对多环化合物，通过共用原子法在桥头处切断是指导切断的另一有效方法（指南8）

多环化合物通常情况下表观复杂，其切断要领是首先标出连接两个环的共用原子，然后根据官能团特征在连接处切断，这样通常可快速简化问题。95

三环酮是合成前列腺素的重要中间体，分子内存在四个共用原子，选择连接共用原子位置处切断，可得简单的双环化合物，然后通过Diels-Alder反应进行合成。96第三节分子切断的总结1.应具备的基本知识1)运用各种可靠反应的知识2)对各种反应机理的了解3)具有鉴别某些易得化合物的能力4)对立体化学的了解，并具备立体选择性合成的必要手段2.设计合成路线的例行程序1)分析认出目标分子中的官能团及其逻辑变化关系根据已知的可靠方法进行切断，必要时采用FGI、FGA等手段使产生合适的官能团以供切断。应当记住一些经验的切断部位：