生物4.2《细胞衰老、细胞分化》(中图版必修1)省名师优质课赛课获奖课件市赛课一等奖课件

细胞衰老一.细胞衰老概念

1.衰老(aging)：生物体形态、结构和生理功效逐步衰退总现象。有两层含义：一是其增殖分化停顿。二是其同时能够维持细胞基本功效。第1页成年小鼠各类细胞寿命靠近或等于自身寿命细胞神经元、肾髓质、肌细胞脂肪、胃酶原细胞骨、肾上腺髓质细胞迟缓更新细胞(长于30天)呼吸道上皮、肾上腺皮质细胞肾皮质、皮肤结缔组织、肝细胞胰脏腺泡及胰岛、唾液腺细胞快速更新细胞(少于30天)皮肤表皮、角膜上皮细胞口腔和胃肠道上皮细胞红细胞、白细胞细胞总体衰老能够反应机体衰老，而机体衰老是以总体细胞衰老为基础。依据细胞衰老速度不一样将其分为三类：第2页

体外培养细胞寿命与机体寿命成正比。细胞增值能力与供体年纪相关。第3页二、细胞衰老表现：主要表现为对环境改变适应能力降低和维持细胞内环境能力降低。（一）形态结构改变1.细胞内水分降低：失去正常形态，代谢速率减慢。2.细胞内色素沉积：脂褐质小体随年纪增加而增多。3.细胞膜衰老改变：磷脂含量下降，膜变厚、流动性下降、物质转运障碍。第4页4.内膜系统改变：内质网逐步降低，高而基体囊泡肿胀、扁平囊泡断裂崩解，溶酶体功效减退、酶漏出细胞自溶。5.细胞中线粒体随年纪增大数目降低、体积增大。6.细胞核衰老改变：核固缩，常染色质降低，染色加深，核质比减小。（二）功效改变1.染色质转录活性下降。2、蛋白质合成下降，酶活性改变。第5页细胞在体内条件下衰老原代小鼠F1代小鼠F2代小鼠移植皮肤细胞可存活7～8年。小鼠皮肤细胞在体内衰老主要是体内环境。第6页三、细胞衰老特征：1、普遍性2、内生性3、渐进性4、累积性5、危害性第7页三.细胞衰老学说1、细胞磨损学说1）错误成灾学说差误成灾学说是由Orgel明确提出，认为在DNA复制，转录和翻译中发生误差，这种误差能够不停扩大，造成细胞衰老、死亡。如DNA转录mRNA过程发生微小差异，带有该微小差异mRNA会翻译出深入偏离蛋白质，该蛋白质假如属于DNA聚合酶会合成差异程度更大DNA，这么差错经过每一次信息传递都扩大一些，形成恶性循环，使细胞内积累许多差错分子造成灾难，细胞正常功效不能发挥，致使细胞衰老、死亡。

第8页2）自由基学说：正常代谢反应中间产物每含自由基，对细胞会造成不可逆损伤，如脂类过氧化与大分子交联，其后果是使胞内酶失活，以及象脂褐质一类惰性物质在胞内沉积。此说即使无直接证据，但以抗氧化剂或自由基净化剂饲喂小鼠可延长寿命，或抑制脂褐质形成。另外，抗氧化剂还有加强机体免疫反应，抑制肿瘤及自体免疫疾病等作用，都从侧面为此说提供了间接证据，然而也有一些反面试验结果。第9页3）大分子交联学说该学说由Bjorksten于1963年提出，后经Verzar加以发展。其主要论点是：机体中蛋白质，核酸等大分子能够经过共价交叉结合，形成巨大分子。这些巨大分子难以酶解，堆积在细胞内，干扰细胞正常功效。这种交联反应可发生于细胞核DNA上，也能够发生在细胞外蛋白胶原纤维中。当前有一些证据支持交联学说。皮肤胶原可提取性以及胶原酶对其消化作用随增龄降低，而其热稳定性和抗张强度则随年纪增高而增强了；大鼠尾腱上条纹数目及所具备热收缩力随年纪增高而增加，溶解度却随年纪增高而降低。这些结果表明，在年老时胶原多肽链发生了交联，并日益增多。该学说与自由基学说有类似之处，亦不能说明衰老发生根本机制。

第10页2、遗传程序假说：1)衰老基因学说首先报道诱导永生细胞衰老试验是Sugawara等人，用正常细胞和永生仓鼠细胞融合后，出现衰老表现。将人1号染色体导入永生仓鼠细胞则细胞出现衰老迹象。Sugawara等认为1号染色体上携有仓鼠永生细胞系衰老基因。有些人说细胞衰老是被激活或在细胞增殖后期作用显著基因控制结果，由此认同了衰老基因存在，缺失这些基因使细胞发生永生化。正常细胞和肿瘤细胞杂交后，杂交细胞表现衰老，说明了正常细胞能够填补肿瘤细胞在衰老程序中缺点。人们发觉使细胞衰老染色体似乎也有特异性，如对于同一个细胞导入2号染色体，细胞出现衰老表现，导入3、6、7、9、11或12号染色体细胞仍能继续生长，也没有形态改变。

导入染色体能够使细胞从永生向衰老转变，不能就认为其上一定携有衰老基因，任何引发细胞功效下降原因都能够造成衰老。从进化上讲，多细胞生物也没有必要强制性存在衰老基因。第11页2）基因阻遏平衡论于1992年由吕占军教授提出，以后又作了部分补充。严格说该学说属于一个生命学说，因其不但解释衰老也解释肿瘤和分化。该学说同时考虑到衰老、分化和肿瘤现象，考虑到基因结构及组成，生物进化等多方面问题，但其中许多论点和直接试验依据尚在深入地验证和提供过程中。第12页3、端粒学说端粒学说由Olovnikov提出，认为细胞在每次分裂过程中都会因为DNA聚合酶功效障碍而不能完全复制它们染色体，所以最终复制DNA序列可能会丢失，最终造成细胞衰老死亡。

端粒是真核生物染色体末端由许多简单重复序列和相关蛋白组成复合结构，含有维持染色体结构完整性和处理其末端复制难题作用。端粒酶是一个逆转录酶，由RNA和蛋白质组成，是以本身RNA为模板，合成端粒重复序列，加到新合成DNA链末端。在人体内端粒酶出现在大多数胚胎组织、生殖细胞、炎性细胞、更新组织增生细胞以及肿瘤细胞中。正因如此，细胞每有丝分裂一次，就有一段端粒序列丢失，当端粒长度缩短到一定程度，会使细胞停顿分裂，造成衰老与死亡。

第13页大量试验说明端粒、端粒酶活性与细胞衰老及永生有着一定联络。第一个提供衰老细胞中端粒缩短直接证据是来自对体外培养成纤维细胞观察，经过对不一样年纪供体成纤维细胞端粒长度与年纪及有丝分裂能力关系观察到伴随增龄，端粒长度逐步变短，有丝分裂能力显著渐渐变弱；Hastie发觉结肠端粒限制性片段长度随供体年纪增加逐步缩短，平均每年丢失33bp重复序列；植物中不完整染色体在受精作用中得以修复，而不能在已经分化组织中修复，这在较为高等真核生物中也证实了体细胞中端粒酶活性受抑制；精子端粒要比体细胞长，体细胞缺失端粒酶活性就会逐步衰老，而生殖细胞系端粒却能够维持其长度；转化细胞能够经过端粒酶活性完全复制端粒以得永生。

第14页不过许多问题用端粒学说还不能解释。体细胞端粒长度与有丝分裂能力呈正比，这一点试验已经证实了，而不一样体细胞其有丝分裂能力是不尽相同，胃肠黏膜细胞分裂增殖速度就比较快，神经细胞分裂速度就比较慢。曾有些人就不一样年纪供体角膜内皮细胞端粒长度进行研究发觉角膜内皮细胞内端粒长度长久维持在一个较高水平，而端粒酶却不表示。另外，Kippling发觉，鼠端粒比人类长近5-10倍，寿命却比人类短多。这些都提醒体细胞端粒长度与个体寿命及不一样组织器官预期寿命并非一致。生殖细胞端粒酶活性长久维持较高水平却不会象肿瘤那样无限制分裂繁殖；端粒长度由端粒酶控制，那何种原因控制端粒酶呢？生殖细胞内端粒酶活性较高，为何体细胞中没有较高端粒酶活性。看来端粒长度缩短是衰老原因还是结果尚需深入研究。

第15页活性氧基团造成细胞损伤和衰老（氧化损伤学说，自由基理论）自由基(freeradical):不成对电子或原子基团构成高度活化分子

O2超氧自由基；OH羟自由基；自由基与其它分子反应时产生活性氧基团（ROS）造成细胞发生氧化性损伤。

第16页自由基第17页衰老基因学说衰老基因与抗衰老基因衰老基因人类：载脂蛋白Eε4基因、β淀粉样蛋白基因

p16,p53p21RB基因2.抗衰老基因

WRNbcl-2第18页第19页染色体端粒缩短与细胞衰老端粒——端粒钟学说（telomereclocktheory)端粒（telomere)是染色体末端特殊结构。人类端粒（TTAGGG)nn=250-1500端粒长度取决于端粒酶活性。第20页stop端粒长度第21页端粒酶RNA（核蛋白酶）蛋白质端粒酶维持细胞分裂时染色体端粒长度端粒酶活性（+）：胚胎细胞、生殖细胞、肿瘤细胞端粒酶活性（-）：正常组织

Dolly-20%端粒长度与衰老相关模板序列CUAACCCUAACGGGATT第22页第二节细胞死亡细胞死亡形式：细胞坏死(necrosis)和细胞凋亡(apoptosis)。一.细胞死亡：生命现象不可逆终止。二.细胞凋亡细胞坏死：因为各种致病因子、物理、化学、和生物因子作用，而产生急性损伤致。亦称病理性死亡。细胞凋亡：由基因控制细胞自主有序性死亡。因受相关基因调控，亦称编程性细胞死亡(progremmedcelldeath,PCD)。第23页胸腺细胞正常凋亡第24页细胞坏死与细胞凋亡比较第25页细胞凋亡过程中小鼠趾一天以后中小鼠趾细胞凋亡第26页三.细胞凋亡特点凋亡小体(apoptoticbody)：胞膜内陷包围凝集断裂染色质和细胞器形成囊状小泡。

左侧示哺乳类乳腺细胞凋亡，染色质凝集，核膜崩解。

右侧示哺乳类正常乳腺细胞。第27页透射电镜扫描电镜第28页正常细胞细胞凋亡开始染色质固缩，沿核膜分布，细胞质亦固缩细胞膜反折，凋亡小体形成染色体形成串状片段，细胞器膨胀，线粒体基质呈絮状。细胞膜破裂，细胞解体，机体炎症反应。细胞坏死开始细胞凋亡a.MOC第29页染色质DNA降解各种原因引发核酸内切酶活化使细胞凋亡发生基本生化改变。DNA降解有规则，早期出现180~200bp