他汀类药物显著降低糖尿病患者卒中风险课件

杨文英北京中日友好医院内分泌科他汀类药物显著降低糖尿病患者卒中风险他汀类药物显著降低糖尿病患者卒中风险糖尿病患者卒中风险高糖尿病患者卒中风险高糖尿病是卒中的重要危险因素卒中危险因素对卒中风险的影响(RR)不能改变的危险因素年龄——男性——种族——卒中/冠心病家族史父方：2.4(95%CI0.96-6.03)母方：1.4(95%CI0.60-3.25)可改变的危险因素吸烟1.8静息生活方式2.7酒精/毒品1.6-1.8肥胖1.75-2.37脑供血动脉疾病2.0房颤2.6-4.5高血压1.0-4.0糖尿病1.8-6血脂异常1.8-2.6糖尿病：不容忽视的危险因素GoldsteinLBetal.Stroke.2001;32:280-299.糖尿病是卒中的重要危险因素卒中危险因素对卒中风险的影响(RR众多数据支持：

卒中风险：糖尿病患者>>非糖尿病患者美国1976-1980年的数据：卒中风险：糖尿病是非糖尿病的2.5-4倍日本HonoluluHeartProgram数据：血栓性卒中：糖尿病是非糖尿病的2倍Framingham研究：脑梗塞：糖耐量异常者是非糖尿病的2倍GoldsteinLBetal.Stroke.2001;32:280-299.众多数据支持：

卒中风险：糖尿病患者>>非糖尿病患者美国19动脉粥样硬化易感性是糖尿病高卒中风险的主要原因动脉粥样硬化易感性是糖尿病高卒中风险的主要原因动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制低灌注性脑卒中不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定心绞痛、MI栓塞性脑卒中猝死稳定性心绞痛NissenSE.AmJCardiol2000;86(suppl):12H-17H动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制低灌注性不稳定斑块斑块研究显示，

糖尿病患者动脉粥样硬化血栓性卒中发生率高动脉粥样硬化血栓性卒中发生率AdriàArboix,etal.BMCNeurology2005,5:9研究显示，

糖尿病患者动脉粥样硬化血栓性卒中发生率高动脉粥样糖尿病动脉粥样硬化累及全身大血管颈动脉粥样硬化冠脉粥样硬化外周动脉粥样硬化BeckmanJA,etal.JAMA.2002;287:2570-2581糖尿病患者vs非糖尿病患者：冠心病风险增加2-4倍外周动脉疾病风险增加2-4倍卒中风险增加1.5-4倍年龄<55岁的糖尿病患者，卒中风险增加10倍以上糖尿病动脉粥样硬化累及全身大血管颈动脉粥样硬化冠脉粥样硬化外动脉粥样硬化症：糖尿病的主要死因糖尿病患者的死因有80%是动脉粥样硬化症 —75%由于冠状动脉粥样硬化症 —25%由于脑血管或外周血管疾病糖尿病并发症的住院治疗患者超过75%是因为动脉粥样硬化症GinsbergHN,etal.JClinEndocrinolMetab2006;91:383-392

动脉粥样硬化症：糖尿病的主要死因糖尿病患者的死因有80%是动为什么糖尿病患者动脉粥样硬化风险高？为什么糖尿病患者动脉粥样硬化风险高？糖尿病患者存在多种代谢紊乱，

是致动脉粥样硬化的危险因素BeckmanJA,etal.JAMA.2002;287:2570-2581GinsbergHN,etal.JClinEndocrinolMetab2006;91:383-392糖尿病患者存在多种代谢紊乱，包括高血糖、脂质异常、胰岛素抵抗，这些危险因素容易造成动脉粥样硬化。其中脂质异常是糖尿病代谢紊乱的核心特征糖尿病患者存在多种代谢紊乱，

是致动脉粥样硬化的危险因素Be糖尿病患者血脂异常特点TG

LDL-C

小而密的LDL-C

HDL-C

以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素，其中小而密LDL-C-C最危险。TaskinenM-R.Drugs1999;58(Suppl1):47-51糖尿病患者血脂异常特点TG以上这些异常都有致动脉粥样硬化糖尿病患者脂质异常机制SyvänneM,TaskinenM-R,Lancet1997;350:SI20-SI23糖尿病患者脂质异常机制SyvänneM,Taskine小而密LDL产生的可能机制GGE=梯度凝胶电泳AdaptedfromSyvänneM,TaskinenM-R,Lancet1997;350:SI20-SI23小而密LDL产生的可能机制GGE=梯度凝胶电泳小而密LDL致动脉粥样硬化作用更强小而密LDL-C与LDL受体结合力下降，在血中滞留时间延长小而密LDL-C容易被氧化形成过氧化脂质，易通过非受体通路摄取，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生BarakatHA,etal.JNutrBiochem1996;7:586-597小而密LDL小而密LDL致动脉粥样硬化作用更强小而密LDL-C与LDL相同胆固醇水平，

糖尿病较非糖尿病患者心血管死亡风险更高TaskinenM-R.Drugs1999;58(Suppl1):47-51转摘自StamlerJetal.DiabetesCare1993;16:434-444血清总胆固醇(mmol/L)非糖尿病糖尿病死亡数/10,000人年050100150<4.75.2-5.7>7.2MRFIT：心血管疾病死亡率6.2-6.7相同胆固醇水平，

糖尿病较非糖尿病患者心血管死亡风险更高Ta如何降低糖尿病患者卒中风险？如何降低糖尿病患者卒中风险？干预多种危险因素，抗动脉粥样硬化治疗BeckmanJA,etal.JAMA.2002;287:2570-2581干预多种危险因素，抗动脉粥样硬化治疗BeckmanJA,针对目标危险因素进行强化治疗VedelP,etal.NEnglJMed2003;348:383-93.针对目标危险因素进行强化治疗VedelP,etal.研究显示：降低糖尿病患者的心血管疾病危险首先要降低LDL-CTurner,etal.UnitedKingdomprospectivediabetesstudy(UKPDS:23).BMJ.1998;316:823-828.LDL-胆固醇 下降1mmol/L 36%HDL-胆固醇 增加0.1mmol/L 15%收缩压 下降10mmHg 15%糖基化血红蛋白 下降1% 11%冠心病主要危险因素治疗干预 预计危险性降低研究显示：降低糖尿病患者的心血管疾病危险首先要降低LDL-C多种指南推荐：糖尿病降脂的首要目标是降低LDL-C

首选药物是他汀NCEPATPⅢ1（2004）ADA2

（2007）中国成人血脂异常防治指南3首要目标LDL-CLDL-CLDL-C次要目标非LDL-CHDL-C--第三目标--TG--1. GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.2. ADA.DiabetesCare.2007;30:S4-S41.《中国成人血脂异常防治指南》厦门会议.他汀是首选用药多种指南推荐：糖尿病降脂的首要目标是降低LDL-C

首选药物一线用药他汀(HMG-CoA还原酶抑制剂)贝特类(贝丁酸衍化物)

二线用药胆酸螯合剂烟酸他汀：糖尿病患者血脂异常的一线用药糖尿病患者,烟酸用量应<2g/天。推荐使用短效烟酸。对脂蛋白的作用LDLHDLTGAmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2003;26(suppl1):S83-S86.↓↓：强效降低↓：有降低作用↑↑：强效升高↑：有升高作用←：无作用一线用药他汀：糖尿病患者血脂异常的一线用药糖尿病患者,烟酸他汀除降低LDL-C外，通过多种机制

抗动脉粥样硬化降脂+改善内皮功能抗炎抗氧化稳定/逆转斑块……WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.他汀除降低LDL-C外，通过多种机制

抗动脉粥样硬化降脂+改TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。TopolEJ.NEnglJMed,2004涉及糖尿病患者的他汀类药物研究均显示：

他汀显著降低糖尿病患者卒中风险研究糖尿病患者,*

（n）他汀（mg/天）卒中发生率变化vs安慰剂%CARDS†2,838阿托伐他汀10–48(p<.05)HPS§2,912辛伐他汀40–25(p<.0001)ASCOT2,532阿托伐他汀10mg–33(P=0.66)GREACE313阿托伐他汀24mgVs常规治疗-58%(P=0.046)TNT1,501阿托伐他汀80mgVs10mg-31%(P=0.037)*有既往史†糖尿病前瞻性研究;其余为亚群分析涉及糖尿病患者的他汀类药物研究均显示：

他汀显著降低糖尿病患CARDS：

专门针对2型糖尿病患者的一级预防研究入选患者（n=2838）:在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75岁立普妥®10mg/天安慰剂304个主要终点事件随机主要终点：到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.CARDS：

专门针对2型糖尿病患者的一级预防研究入选患者（CARDS：立普妥降脂使糖尿病患者卒中风险降低48%21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)立普妥n(%)0.52(0.31,0.89)39(2.8%)脑卒中0.69(0.41,1.16)34(2.4%)冠脉血管重建0.64(0.45,0.91)77(5.5%)急性冠脉事件0.63(0.48,0.83)P=0.001127(9.0%)主要终点危险性比率(CI)安慰剂n(%)事件.2.4.6.811.2立普妥更好

安慰剂更好ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.CARDS：立普妥降脂使糖尿病患者卒中风险降低48%21(CARDS：

阿托伐他汀治疗2年即显著降低卒中风险ColhounHMetal.Diabetologia(2005)48:2482–2485.卒中风险CARDS：

阿托伐他汀治疗2年即显著降低卒中风险Colho糖尿病患者，应尽早开始他汀治疗

…atorvastatintherapystartstoeffectareductioninCVDfromearlyaftertreatmentinitiation.…cliniciansshouldnotdelayinassessingtheneedsoftheirpatientswithdiabetesforsuchtreatment.……开始阿托伐他汀治疗早期即可获得心血管获益。……对于糖尿病患者，医生应尽早评估患者是否需要他汀治疗。ColhounHMetal.Diabetologia(2005)48:2482–2485.CARDS研究中阿托伐他汀治疗的早期显著获益与其他研究一致MIRACL：16周PROVEIT：4个月阿托伐他汀降低LDL-C外的其他机制可能与早期获益有关糖尿病患者，应尽早开始他汀治疗…atorvastatinCARDS意义CARDS研究证实，对无冠心病史的2型糖尿病患者，即使LDL-C水平升高不明显时，使用立普妥®10mg/日也可显著降低主要心血管事件，包括卒中。ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.CARDS意义CARDS研究证实，对无冠心病史的2型糖尿病患CARDS对美国糖尿病协会（ADA）

2型糖尿病患者临床治疗指南的影响在“…40岁以上的糖尿病患者…不论LDL-C水平高低”，均鼓励应用他汀类药物使LDL-C降低30％以上。开始药物治疗的起始LDL-C水平：有糖尿病和心血管疾病的患者：LDL-C>100mg/dL(>2.6mmol/L)有糖尿病，无心血管病史的患者：LDL-C>130mg/dL(>3.4mmol/L)治疗目标值:LDL-C<100mg/dL(<2.6mmol/L)

AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2004;27(S1):S68-S71.CARDS对美国糖尿病协会（ADA）

2型糖尿病患者临床治疗NCEPATPIII

目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南“由于糖尿病10年CHD风险很高，所以糖尿病应作为CHD的等危症…”开始药物治疗的起始血脂水平:有糖尿病和心血管病史者：LDL-C≥100mg/dL(≥2.6mmol/L)有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C≥130mg/dL(≥3.4mmol/L)LDL-C<129mg/dL(<3.4mmol/L),也可考虑药物治疗治疗目标值:有糖尿病和心血管病史者：LDL-C<70mg/dL(<1.8mmol/L)有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C<100mg/dL(<2.6mmol/L)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA.2001;285(19):2486-2497.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.NCEPATPIII

目前对2型糖尿病患者的临床治疗指糖尿病亚组分析为卒中合并糖尿病的

极高危患者强化他汀治疗提供了证据糖尿病亚组分析为卒中合并糖尿病的

极高危患者强化他汀治疗提供SPARCL：他汀用于卒中二级预防的研究入选患者双盲阶段全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C≥100mg/dl并≤190mg/dl阿托伐他汀80mg/d安慰剂4731名患者540个主要终点主要终点：致死性或非致死性脑卒中AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.SPARCL：他汀用于卒中二级预防的研究入选患者双盲阶段全球SPARCL糖尿病亚组：与非糖尿病患者相比，有糖尿病的卒中/TIA患者风险更高美国糖尿病学会第67届年会11.41.82.22.63.03.43.80.80.60.4风险较高风险较低卒中冠心病事件血运重建1.61[1.32-1.97]1.84[1.40-2.40]2.41[1.80-3.22]P值0.00010.00010.0001对SPARCL研究中793名合并糖尿病的卒中/TIA患者进行事后分析SPARCL糖尿病亚组：与非糖尿病患者相比，有糖尿病的卒中/阿托伐他汀能更大幅度降低

合并糖尿病的卒中患者的事件风险30%冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、不稳定性心绞痛血运重建或需急诊入院的胸痛主要冠脉事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏入选患者（n=794/4731）：近期有卒中或TIA病史伴2型糖尿病预先设定分析(pre-specifiedanalysis)美国糖尿病学会第67届年会16%卒中51%35%冠心病事件和主要冠脉事件全部卒中/TIA患者合并糖尿病的卒中/TIA患者阿托伐他汀能更大幅度降低

合并糖尿病的卒中患者的事件风险30Thispre-specifiedanalysisprovidesnovelinsightintothevascularriskandeffectsofatorvastatin80mg/dinpatientswithtype2diabetes(DM2)ormetabolicsyndrome(MetS)inthisuniquepopulation.

这一预先设定分析为我们提供了全新的视角，评估合并糖尿病的卒中/TIA患者的血管风险，以及立普