抗栓治疗出血并发症防治进展

抗栓治疗出血并发症

防治进展抗栓治疗策略平衡抗栓治疗策略ESC指南中出血分级标准TIMI出血分级标准大出血颅内出血或临床可见出血(包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降≥5g/dL小出血临床可见出血(包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降3-5g/dL轻微出血临床可见出血(包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降<3g/dLGUSTO出血分级标准严重或威胁生命的出血颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血中度出血需要输血，但不导致血流动力学受损的出血轻微出血不符合严重和中度出血标准的出血2007ESCGuidelinesfortheMangementofNSTE-ACS各大临床研究大出血发生率患者比例(%)RaoSV,etal.EuropeanHeartJournal2007;28:1193-1204GRACE（GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents)：

大出血事件显著增加ACS患者死亡率院内死亡患者比例(%)**p<0.001全部ACS不稳定性心绞痛NSTEMISTEMI********MoscucciMet,etal.

EurHeartJ2003;24:1815-1823N=24045出血事件显著增加患者30天死亡风险

(OASIS注册/OASIS-2及CURE)JohnW.Eikelboom,etal.

Circulation2006;114:774-782风险5倍P<0.0001出血患者未出血患者30天死亡率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408(天)患者例数未出血出血N=34146输血ACS患者30天累积死亡率显著增加时序检验P<0.001输血未输血输血2398235623172274223722212189未输血2168421408212482116221102210622088430天累积死亡率患者数SunilV.Rao,etal.JAMA.2004;292(13):1555-1562ACS患者出血危险因素多变量模型分析变量校正比值比P值年龄(每递增10岁)1.28<0.0001女性1.43<0.0001肾功能不全病史1.480.0004出血史2.83<0.0001单用GPIIb/IIIa拮抗剂1.93<0.0001PCI1.63<0.0001MoscucciM,etal.EurHeartJ2003;24:1815-23GRACE研究患者出血风险相关危险因素不可变因素可变因素年龄治疗措施性别抗栓药物的种类种族抗栓药物的剂量肾功能不全抗栓治疗持续时间贫血ST-抬高心脏标记物升高糖尿病高血压出血评分系统评估出血风险GRACE出血评分参数：年龄女性肾功能不全病史出血史GPIIb/IIIa受体拮抗剂介入治疗出血评分系统评估出血风险CRUSADE出血评分主要的危险因素：红细胞压积肌酐清除率女性充血性心力衰竭的征象外周血管疾病糖尿病收缩压和入院时心率分为5个等级：极低危（计分≤20），低危（计分21-30），中危（计分31-40），高危（计分41-50）和极高危（计分>50）正确评估肾功能肾功能检测英文缩写缺点血清肌酐Scr太晚内生肌酐清除率Ccr不精确同位素肾小球滤过滤GFR价格高eGFR(肾小球滤过率估值)eGFR按MDRD公式计算：eGFR(ml/min/1.73m2)=170×(Scr)0.999×(年龄)－0.176×(白蛋白)＋0.318×(0.762女性)×(1.180黑人)肾功能不全患者使用肝素

需注意蓄积效应

普通肝素清除途径：大分子片断有更多的负电荷，主要通过网状内皮系统清除肾脏清除LMWH主要通过肾脏清除，分子量越小，越依赖肾脏清楚肾功能不全时，GFR

导致LMWH不易被清除，在体内产生“蓄积效应”“蓄积效应”引发LMWH的安全性问题肾脏受损LMWH蓄积出血增加WendyLim,etal.ThrombosisResearch2005WendyLim,etal.ThrombosisResearch2006;118:409-416对肾功能不全患者使用LMWH的建议

监测抗Xa水平：皮下注射LMWH4小时后监测：抗Xa水平目标值为0.6-1.0IU/mL抗凝治疗后第二或三天进行监测，避免过度抗凝。对于严重肾功能不全(GFR<30ml/min)患者尤为重要WendyLim,etal.ThrombosisResearch2005对肾功能不全患者使用LMWH的建议

确认患者是否有出血危险因素(近期胃肠道出血、活动性溃疡，血小板减少症)，密切监测高危患者记录患者体重并计算eGFR，避免LMWH剂量不当避免使用影响凝血的药物(如抗血小板药、非甾体消炎药)使用“蓄积”风险较低的LMWHWendyLim,etal.ThrombosisResearch2005GRACE：应用LMWH患者出血发生率显著低于UFH

住院期间大出血比例(%)住院期间大出血比例(%)单用药物联合GpⅡb/Ⅲa抑制剂p=0.0006P=0.0420LMWHUFHLMWHUFHJean-PhilippeCollet,etal.EHJ2005;26:2285-22930.010.101.0010.00100.001124亭扎肝素瑞威肝素依诺肝素达肝素LisaR.Dolovich,etal.ArchInternMed.2000;160:181-188低分子肝素更好普通肝素更好研究数量相对风险低分子肝素和普通肝素

导致大出血的比较

FDA批准达肝素可安全用于老年患者FDAApprovesNewLabelinformationSupportingUseofFragmininGeriatricPatients.20032765名>65岁患者和897名>75岁患者的临床研究显示：达肝素应用于老年人的疗效与年轻人无差异消化道出血的高危患者监测血常规及便潜血教育患者关注自己的大便性状发现消化道出血时，及时减少抗栓药物的剂量加强监测，积极治疗氯吡格雷代替阿司匹林以减少胃肠道出血(CAPRIE研究的不良反应)有事件的患者百分数（%）阿司匹林(325mg/日)波立维(75mg/日)颅内出血1胃肠道出血1胃肠道溃疡2消化不良/恶心/呕吐1腹泻1皮疹1中性粒细胞减少10.492.66*1.15*17.59*3.364.610.170.351.990.6815.014.46*6.02*0.101.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2.Prescribinginformationforclopidogrelbisulfatetablets,USFoodandDrugAdministration,Nov1997,page12.*p<0.05191255300050100150200250波立维阿司匹林因胃肠道出血事件住院胃肠道出血患者数10471氯吡格雷代替阿司匹林以减少胃肠道出血(CAPRIE研究:出血事件)阿司匹林组胃肠道出血更多见(p<0.002)CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.Prescribinginformationforclopidogrelbisulfatetablets,USFoodandDrugAdministration,Nov1997.出血并发症的防治措施氯吡格雷代替阿司匹林以减少胃肠道出血(基于CAPRIE研究)输血治疗停用抗栓药物合理应用小剂量阿司匹林

历史悠久出血的绝对风险低有总计约100,000例心血管高危人群心血管事件一级预防循证医学证据（BMD、HOT、PPP、PHS、TPT、WHS、J-PAD研究）最佳剂量75-150mg/dAHA推荐10年心血管风险大于等于10%的患者口服低剂量的阿司匹林CAPRIE研究中氯吡格雷（与325mg/d阿司匹林比较）的疗效和安全性需要进一步评估防治出血并发症新观点一项病例对照研究连续入选2777例上消化道出血的患者和5532例对照，发现非阿司匹林抗血小板药物（氯吡格雷、抵克立得）的上消化道出血风险（校正RR2.8；95%CI1.9~4.2）与阿司匹林100mg/d（校正RR2.7；95%CI2.0~3.6）相似VictorL等对51个研究共338,191例患者进行了抗血小板药物的荟萃分析，结果显示，出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关，小剂量阿司匹林和双嘧达莫的出血危险最低。当阿司匹林剂量大于100mg时，增加出血事件的风险与安慰剂相比，阿司匹林治疗每千人每年增加1.2例消化道大出血，0.3例颅内出血新英格兰医学中心约书亚·科恩和彼德·纽曼教授研究结果显示，50岁以上人群每日服用阿司匹林的死亡风险为10.4/10万，自驾轿车的死亡风险为11/10万ClopidogrelversusAspirinandEsomeprazoletoPreventUlcerBleeding前瞻性随机、双盲、对照研究，n=320服用阿司匹林发生上消化道出血溃疡愈合且幽门螺杆菌阴性的患者服用阿司匹林(80mg/日)+埃索美拉唑或氯吡格雷(75mg/日)+安慰剂随访12个月氯吡格雷组反复发生上消化道事件的比例显著高于阿司匹林联合埃索美拉唑组NEnglJMed.2005,20:238阿司匹林+PPI优于单用氯吡格雷

ClopidogrelversusAspirinandEsomeprazoletoPreventRecurrentUlcerBleeding,NEnglJMed.2005,20:238-244

TypeofBleedingProbabilityofBleeding(95%CI)*PValueClopidogrelAspirinplusEsomeprazoleDifferencebetweentheGroupspercentpercentagepointsRecurrentulcerbleeding8.6(4.1to13.1)0.7(0to2.0)7.9(3.4to12.4)0.001LowerGIbleeding4.6(1.3to7.9)4.6(1.3to8.0)0.0(-4.6to4.6)0.98*CIdenotesconfidenceinterval.Recommendation:

PPIsarethepreferredagentsforthetherapyandprophylaxisofNSAID-andASA-associatedGIinjury.ClopidogrelversusAspirinandEsomeprazoletoPreventRecurrentUlcerBleeding,NEnglJMed.2005,20:238-244

停止抗栓治疗导致死亡率明显增加*p<0.001*

*p<0.05Aspirin*THN*(噻吩并吡啶类药物)LMWHUFH**GPIIb/IIIaFrederickA.Spencer,etal.Circulation2007;116:2793-2801院内死亡率(%)Recommendation:DecisionfordiscontinuationofASAinthesettingofacuteulcerbleedingmustbemadeonanindividualbasis,baseduponcardiacriskandGIriskassessmentstodiscernpotentialthromboticandhemorrhagiccomplications.2008ACCF/ACG/AHA专家共识建议胃肠道出血高危人群联合使用阿司匹林与质子泵抑制剂

对于存在复发消化性溃疡风险的患者，不推荐氯吡格雷替代，而是阿司匹林合用PPI降低消化道出血发生率的流程图

（ACCF/ACG/AHA2008ExpertConsensusDocumentonReducingtheGastrointestinalRisksofAntiplateletTherapyandNSAIDUse）Figure1.Stepsforminimizinggastrointestinalbleeding.PPItherapyi