药物理化性质与药物活性课件

第二章药物理化性质与药物活性第二章药物理化性质与药物活性2.熟悉药物解离常数（pKa）与药物在胃和肠道中的吸收关系3.了解药物取代基对溶解度和解离常数的影响溶解度、脂水分配系数和解离常数对药效的影响

1.掌握章节目标2.熟悉药物解离常数（pKa）与药物在胃和肠道中的吸收关系3【案

例

导

入】1864年12月6日，德国科学家拜耳（AdolfvonBaeyer，1835—1917）合成了巴比妥酸，这是一种极为重要的药物前体。1902年，拜耳的学生费歇尔制备出巴比妥酸的一个衍生物二乙基巴比妥酸。费歇尔的朋友梅林（JosephvonMering，1849—1908年）用狗进行实验发现，巴比妥类化合物具有普遍的催眠特性。巴比妥类药物迅速成为了当时最为有效的催眠药。接下来，沃尔维勒与同事泰本（DonaleeL.Tabern）合成了戊巴比妥钠，可以口服，商品名为耐波他。由于耐波他维持效力时间长，而且价廉，很快成为安眠药之首选。1932年，沃尔维勒与泰本又合成了可以静脉注射的巴比妥类药物——硫喷妥钠，由于其中存在硫原子，可以使药物分子在体内迅速消除。这一特性使得它相比于长效的巴比妥类药物，更为安全。而今，硫喷妥钠主要用于诱导麻醉，使患者迅速进入麻醉期，以避免诱导期的不良反应。思考题2.1：为什么巴比妥酸没有镇静催眠作用，而5,5而取代其衍生物如巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥和硫喷妥钠有良好的镇静催眠作用？

【案例导入】思考题2.1：为什么巴比妥酸没有镇静催眠作图2-1药物在体内的基本过程药物化学研究的主要内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。而药物的结构决定了它的理化性质并直接影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。概述图2-1药物在体内的基本过程药物化学研究的主要内容之一是药物分类非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。特异性结构药物活性与化学结构的关系密切，特异的化学结构，及其某种特异的空间关系，并与体内特定的受体的相互作用有关。药物分类非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少，特5理化性质与生物活性药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。

理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。理化性质与生物活性药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能第一节药物的溶解度、脂水分配系数对药效的影响一、药物的溶解度对药效的影响水是生物系统的基本溶剂，药物转运扩散至血液或体液中需要有一定的水溶性，用亲水性表示药物在水中的溶解度。1.通过脂质的生物膜转运需要有一定的脂溶性，用亲脂性表示药物在类脂质中的溶解度。2.当药物脂溶性较低时，随着脂溶性的增大，药物的吸收性提高，当达到最大脂溶性后，再增大脂溶性，则药物的吸收性降低。亲水性亲脂性亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产生不利的影响第一节药物的溶解度、脂水分配系数对药效的影响一、药物的溶解如链霉素等氨基糖苷类抗生素水溶性较大，脂溶性小，口服不易透过生物膜，吸收差，生物利用度低，因而需注射给药。脂溶性药物可与细胞膜的磷脂双分子层相互融合，易于吸收。

如硝酸甘油可以直接舌下含服，吸收快，起效迅速。药物的溶解度要求：⊙既要有一定的水溶性⊙又要有一定的脂溶性即两亲性,有利于吸收和跨膜转运链霉素硝酸甘油如链霉素等氨基糖苷类抗生素水溶性较大，脂溶性小，口服不易透过表2-1药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类

分类亲水/亲脂性特点药物举例I型两亲性高水溶解性高渗透性普萘洛尔、马来酸依那普利、盐酸地尔硫等II型亲脂性低水溶解性高渗透性双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康等Ⅲ型水溶性高水溶解性低渗透性雷尼替丁、那多诺尔、阿替洛尔等Ⅳ型疏水性低水溶解性低渗透性特非那定、酮洛芬、呋塞米等表2-1药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类

分类亲水/亲多晶型对溶解度的影响药物由于结晶条件不同，分子间的键合方式和相对排列可能发生变化，往往形成多晶型现象。一般药物多晶型中亚稳定型比稳定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度等，但亚稳定型自由能较大，某些情况下能自发转变为稳定型，使药效降低。图2-2呋塞米在不同溶剂中结晶得到的晶体形貌多晶型对溶解度的影响药物由于结晶条件不同，分子间的键合方式和晶型温度（℃）ⅠⅡⅢⅣ300.3110.2820.3260.463400.3500.3390.3680.506500.4100.4060.4370.515表2-2Ⅰ~Ⅳ型阿戈美拉汀的溶解度(μg/mL)晶型ⅠⅡⅢⅣ300.3110.2820.3260.46340二、药物的脂水分配系数及其影响因素脂水分配系数(partitioncoefficient)：通常指药物在互不相溶的两相溶剂中分配达到平衡时，在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比，常用P来表示。常用来评价药物的亲水性和亲脂性大小。（一）脂水分配系数的定义P值越大，则脂溶性越高。由于P的数值较大，常用其对数lgP表示。药物在水相中的浓度药物在生物非水相的浓度，测定时常用正辛醇为溶剂；二、药物的脂水分配系数及其影响因素脂水分配系数(partit药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性。当药物分子中引入—COOH、—NH2、—OH等极性基团时，将使水溶性增强。如在药物分子中引入—OH，可使脂水分配系数下降，—O—代替—CH2—成醚键，脂水分配系数下降。药物中引入烃基、卤素原子使脂溶性增高。（二）脂水分配系数的影响因素二、药物的脂水分配系数及其影响因素一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性。（二）脂水分配系数的影响三、药物活性与药物的脂水分配系数的关系（一）药物的吸收与分配系数有关中枢神经系统的药物需具有较大的脂水分配系数才能通过血脑屏障如巴比妥类药物的吸收与其分配系数密切相关，lgP

在0.5~2之间能有效吸收。靶向中枢神经系统的药物穿透血脑屏障的能力是至关重要脑/血分配系数(logBB)来描述，辛醇-水分配系数对血脑分配的影响很大。其他常用药物紫杉醇属于二萜类化合物物，水溶性很差（0.03mg/mL），口服生物利用度低，难以制成合适制剂，可以将其进行结构修饰，改善其水溶性，进而提高生物利用度。三、药物活性与药物的脂水分配系数的关系（一）药物的吸收与分配三、药物活性与药物的脂水分配系数的关系（二）药物的活性与分配系数有关化合物分配系数（橄榄油/水）抑菌有效稀释度8-羟基喹啉672000008-羟基-1,5-吡啶并吡啶<0.02<8008-羟基-1,6-吡啶并吡啶1<8008-羟基-1,7-吡啶并吡啶0.1<8005-羟基喹唑啉5130008-羟基噌啉6130004-丙基-8-羟基喹啉145100000表2-38-羟基喹啉类化合物的分配系数对抑菌作用的影响三、药物活性与药物的脂水分配系数的关系（二）药物的活性与分配一、药物解离常数（pKa）与药物在胃和肠道中的吸收关系第二节药物的酸碱性、解离度、pKa对药效的影响药物的解离度反映药物在水中离子化的程度用解离常数（pKa）来表示解离度与药效多数药物为弱酸或弱碱其离子型和分子型同时存在药物常以分子型通过生物膜进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型而发挥作用一、药物解离常数（pKa）与药物在胃和肠道中的吸收关系第二节（一）离子型和分子型药物的比例计算酸性药物：pKa值›pH值时，分子型药物所占比例高于离子型，且随着pH值减小（即酸性增强），分子型浓度增大；当pKa

值=pH值时，分子型和离子型药物各占一半。

苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.5)在酸性的胃液中几乎不解离，以分子型存在，易在胃中吸收。碱性药物：[HA]和[B]：分子型酸/碱药物浓度，[A-]和[HB+]：离子型酸/碱药物浓度弱碱性药物如奎宁、麻黄碱在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收；而在肠道中，由于pH值比较高，容易被吸收。碱性极弱的药物如咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离很少，在胃中易被吸收。强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子型的，以及完全离子化的季铵盐类如泮库溴铵和磺酸类药物，消化道吸收很差。（一）离子型和分子型药物的比例计算酸性药物：pKa值›pH值（二）药物的解离度与其生物活性关系表2-5磺胺类药物解离度对抑菌作用的影响药物pKa值最低有效浓度在pH=7时的解离百分数氨苯磺胺10.4825000.03磺胺吡啶8.5203.4磺胺噻唑7.12461.5磺胺嘧啶6.48480.0（二）药物的解离度与其生物活性关系表2-5磺胺类药物解离度二、药物的酸碱性、解离度与中枢作用（一）酸碱性、解离度与中枢效应弱酸、弱碱药物在体液中部分解离，其分子型药物易透过血-脑屏障进入中枢系统，随后电离成离子型药物而发挥作用。改变药物的化学结构，有时会对弱酸或弱碱性药物的解离常数产生较大的影响，从而影响中枢活性。例如：取代的巴比妥酸药物在pH值为7.4时解离度和作用的密切相关。二、药物的酸碱性、解离度与中枢作用（一）酸碱性、解离度与中枢名称pKa

分子型（%）

离子型（%）

作用巴比妥酸4.120.05299.48无效5-苯基巴比妥酸3.750.02299.78无效苯巴比妥7.4043.7056.30长效异戊巴比妥7.975.9724.03中效戊巴比妥8.079.9220.08短效海索比妥8.4090.919.89超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸－1000无效表2-6巴比妥类药物的在pH7.4时解离度和作用的关系名称pKa分子型（%）离子型（%）作用巴二、药物的酸碱性、解离度与中枢作用（二）酸碱性、解离度与中枢不良反应外周神经系统药物，在外周神经系统发挥治疗作用的同时，如果有部分能透过血-脑屏障达到中枢，则会产生不良反应。酮替芬、氯苯那敏：药物脂溶性较大，且不易电离，分子型药物较多，最大的副作用是嗜睡、疲倦无力和记忆减退等中枢抑制效应。西替利嗪：结构中具有羧基和氨基，在生理pH值条件下易解离成离子型，不易透过血-脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，几乎无中枢抑制效应，属于非镇静性抗过敏药。可通过结构修饰改变药物的酸碱性与溶解性，降低药物的不良反应。多柔比星：既有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易通过细胞膜进入肿瘤细胞，因此有很强的药理活性。但是这类抗生素能引起心肌损伤。对柔红霉糖的氨基和羟基改造，以改变药物的解离度，