药物性肝损害机制诊断和防治课件

药物性肝损害——机制、诊断和防治1药物性肝损害1

一片思诺斯导致升高超过干扰素诱发重度慢性肝炎一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考2一片思诺斯导致升高超过2定义：药物性肝病损害（,），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的％，占暴发性肝功能衰竭中的％～％。3定义：3.中、草药没有毒性作用；.有毒的药物才会损害肝脏；.药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；.药物都是在肝脏里代谢解毒的；.药物可以损害肝脏，但并不严重；.药物的毒性作用是可以预测的；.药物性肝损害一定出现在用药后不久；.药物引起的毒副作用（）是医疗事故。对药物性肝损害认识上存在的误区4.中、草药没有毒性作用；4内容一、药物性肝损害的流行病学二、肝脏如何处理化学物质三、药物性肝损害的发生机制四、药物性肝炎的诊断五、药物性肝炎的预防六、药物性肝炎的处理七、甘草酸制剂的护肝作用5内容5一、药物性肝损害的流行病学6一、药物性肝损害的流行病学6

据报道多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到....药物性肝病的发生率7据报道多种药物和化学毒素以及越来越...

每年位居民发生其中需要住院，死亡发病率是每年上报的倍但仍然可能低于实际数量

.法国等调查例居民8每年位居民发生法国等调查例居民8几种药物引起肝病的发生率发生率（例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林雌激素酮康唑双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林阿莫西林克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林米诺环素姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,,药物9几种药物引起肝病的发生率发生率（例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲药源性肝损

国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的～，仅次于皮肤粘膜损害和药物热10药源性肝损国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物其它肝炎％其它肝炎％

一般人群中％的肝炎为药物性肝损害老年人群中％的肝炎为药物性肝损害11其它肝炎％其它肝炎％一般人群中％的肝炎为药物性肝损害11

死亡药物性％

美国－％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达％12死亡药物性％美国－％的暴发性肝功能衰竭由药物不12因素影响举例年龄>岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素遗传家族史与明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素()

主编‘第九版13因素影响举例年龄>岁易患，病情重异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤艾滋病过敏反应增加磺胺药肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患因素()

主编‘第九版14因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基二、肝脏如何处理化学物质15二、肝脏如何处理化学物质15肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？16肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”16相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：、、、代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外相反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸药物的代谢转化17相反应药物的代谢转化17

超家族的命名：家族、亚家族、同功酶家族——例：亚家族——例：同功酶——例：广泛存在于动物、植物、真菌和细菌人体内肝细胞中含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等相药酶—细胞色素()18超家族的命名：家族、亚家族、同功酶相药酶—细胞色素()1

分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的有：、、对而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素相药酶—细胞色素()19分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线相药酶—细2020

对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物影响活性的因素：食物、营养和环境年龄、性别、内分泌肝病，其他疾病遗传因素具有遗传多态性相药酶—细胞色素()21对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可相药酶—细胞

相药酶的主要作用为结合反应参与相反应的酶主要有：谷胱甘肽转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等相反应与相药物代谢是一个连续的过程相结合的过程为相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等相药酶—结合反应酶22相药酶的主要作用为结合反应相药酶—结合反应酶22三、药物性肝损害的发生机制23三、药物性肝损害的发生机制23直接毒性作用

不再使用了的“毒药”，如：锑剂还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是还是，都慎重地批准“毒药”上市24直接毒性作用不再使用了的“毒药”，如：锑剂24释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）

膜破坏

释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡诱导脂质过氧化25释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450损

可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿,硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点26可预测性直接毒性作用特点26“间接”毒性作用

药物经过相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的相酶先天或后天缺乏相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,

或者相反相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积27“间接”毒性作用药物经过相药酶催化后变为有毒或毒性增加27“增毒”诱导剂（药）抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱28“增毒”诱导剂（药）抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱28“减毒”诱导剂（药）抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强29“减毒”诱导剂（药）抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强29“间接”毒性作用

药物经过相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的相酶先天或后天缺乏相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,

或者相反相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积30“间接”毒性作用药物经过相药酶催化后变为有毒或毒性增加30免疫“毒性”作用（）特点：

.不可预测性；

.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；

.与用药剂量和疗程无关；

.在实验动物模型上常无法复制；

.具有免疫异常的指征；

.可有肝外组织器官损害的表现。31免疫“毒性”作用（）特点：31免疫“毒性”作用（）依据：

.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；

.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体，或致敏淋巴细胞；

.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。32免疫“毒性”作用（）依据：32免疫“毒性”作用（）典型药物性肝炎—氟烷肝炎：

.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；

.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般在用药后的天内出现肝损，

.女性和过度肥胖者易发；

.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素、等

.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有这种抗体。33免疫“毒性”作用（）典型药物性肝炎—氟烷肝炎：33四、药物性肝损害的诊断34四、药物性肝损害的诊断34

急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型35急性肝细胞损伤药物性肝损伤的临床类型35病史：用药史。重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药史的定位时间不得小于个月过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（过敏体质者）36病史：36临床表现：肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸，等可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应37临床表现：37辅助检查：肝功能损害的实验室指标：、胆红素、、，其他外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性肝活组织检查：肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验38辅助检查：38基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则年以上排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清应于周后开始逐步下降，并于天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善39基本条件39参考条件“肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于)

免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等偶尔因再次给药，迅速激发病变复发40参考条件40起药物性肝病起因药分类抗生素(）解热镇痛剂()消化病药物()化疗药()心血管用药()精神科用药()一般市售药()中药()激素制剂()抗过敏剂()其它()抗凝药()抗癌剂()糖尿病用药()神经科用药()维生素制剂()抗真菌剂()保健药()痛风用药()降血脂药()非治疗药()呼吸病用药()免疫抑制剂()泌尿生殖系用药()骨代谢改善药()引起肝损伤的化学药物41起药物性肝病起因药分类抗生素(）雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆

小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）42雷公藤苦楝子小柴胡汤年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部

诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何项者可以确诊。43诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物几个需要重视的临床问题.关于药物性肝炎“潜伏期”的问题；.药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例；.药物引起的重型肝炎；.“药物熱”与药物性肝炎的发热表现；.肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；.滥用药物的现状与后果；.药物配置过程中的外泄与药物的危害；.特殊工种的流行病学意义。44几个需要重视的临床问题.关于药物性肝炎“潜伏期”的问题；4五、药物性肝损害的预防45五、药物性肝损害的预防45药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？如何预防？预防策略：

.仔细询问药物过敏史；

.选择性用药；

.药物配伍艺术；

.减少同时使用的药物的种类。46药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？46不容忽略的几个问题

药物大多数是在肝脏代谢药物间的相互作用的不可预测药物的直接损害作用药品制剂的纯度47不容忽略的几个问题药物大多数是在肝脏代谢47预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：

.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；

.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；

.器官移植后使用抗排异药物；

.长期使用降糖药；

.长期使用治疗甲亢的药物。抗菌药？镇静安眠药？48预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：48六、药物性肝损害的处理49六、药物性肝损害的处理49处理原则：

.确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；

.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物；

.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；

.重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；

.慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。50处理原则：50治疗措施：

.急性中毒时的透析治疗；

.肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药

.利胆、退黄药物；

.保护和维持肝脏功能；

.合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用；

.积极有效地治疗药物性重型肝炎;.特殊药物中毒的特殊治疗：如异烟肼引起的肝炎可用较大剂量的维生素静点。51治疗措施：51必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？

.抗结核治疗过程中出现的尴尬；

.肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害；

.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性；

.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；

.原有肝损害患者的用药问题。52必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？52七、甘草酸制剂的护肝作用53七、甘草酸制剂的护肝作用53甘草的秘密——天然甘草酸为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？为什么“甘草”会倍受医生关注？明确的抗炎保肝作用广泛应用于各类肝损伤治疗54甘草的秘密——天然甘草酸为什么中医的每张处方都离不开“甘草”认识甘草

甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀状或环状。花期～月，果期～月。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。55认识甘草甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐认识甘草

《神农本草经》记载，甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。56认识甘草《神农本草经》记载，甘草根是常用的中药，可减低或575758585959甘草酸制剂概述

甘草酸是甘草的主要药理成份由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄糖醛酸组成以α和β两种异构体形式存在甘草酸制剂具有多种药理作用60甘草酸制剂概述甘草酸是甘草的主要药理成份60α－甘草酸和β－甘草酸存在多个手性碳，但只有－位手性碳原子构型不同，由此产生立体差异性α－甘草酸（异甘草酸）β－甘草酸－反式构型顺式构型甘草酸同分异构体61α－甘草酸和β－甘草酸存在多个手性碳，但只有－位手性碳原子构甘草酸制剂有效防治药物性肝损伤

甘利欣防治放化疗期间肝损伤的临床观察《河南诊断与治疗杂志》；；甘草酸二铵注射治疗抗结核药物性肝损伤疗效观察《中国医院药学杂志》；；62甘草酸制剂有效防治药物性肝损伤甘利欣防治放化疗期间肝损伤的甘草酸粗提混合物以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂天然甘草酸二铵盐天然甘草酸单铵盐强力宁美能甘利欣天然甘草酸手性异构体镁盐第一代第二代第三代第四代甘草酸制剂的研发历程63甘草酸粗提混合物以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂天然甘草甘草酸家族最新一代——天晴甘美通用名：异甘草酸镁注射液商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向异构体镁盐，两种保肝成分的全新组合肝脏靶向性更高，作用更快多重保肝机制更有效地防治各类肝损伤64甘草酸家族最新一代——天晴甘美通用名：异甘草酸镁注射液64研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究胡琴等南京医科大学药理系《中国药房》睾丸0406080肺脑心肝胰脾胃小肠肾肌肉皮肤脂肪%天晴甘美美能天晴甘美肝脏靶向性高，更有效防治肝损伤65研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究胡琴等抗炎抗生物氧化调节免疫稳定细胞膜抗肝纤维化解毒，抗肝脏毒物抑制内流，防止细胞凋亡对内源性类固醇的影响吴锡铭反式甘草酸的研究医院传染病学杂志（）－天晴甘美具有多种肝细胞保护机制66抗炎抗肝纤维化吴锡铭反式甘草酸的研究医院传染病学杂志（

天晴甘美抑制肝脏非特异性炎症因子，防治药物性肝损伤

差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。茹仁萍，吴锡铭，方红英甘草酸药物研究，，（）： *<67天晴甘美抑制肝脏非特异性炎症因子，差向异构体对慢性肝损天晴甘美抑制肝脏酶系部分亚型酶活性，防治药物性肝损伤α甘草酸对大鼠肝脏细胞色素和相酶的影响药学学报，()：68天晴甘美抑制肝脏酶系部分亚型酶活性，防治药物性肝损伤α甘草酸天晴甘美可诱生内源性的，防治药物性肝损伤***<姚明辉天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究《中国临床药学杂志》69天晴甘美可诱生内源性的，***<姚明辉天晴甘美对内毒素天晴甘美可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时相，防治药物性肝损伤异甘草酸镁对引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究于锋等《中国药房》＝＃与模型组比较＜＃70天晴甘美可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时相，天晴甘美可升高引起急性肝损伤小鼠肝组织中的含量

，**<与病理模型组比较天晴甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤异甘草酸镁对引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究于锋等《中国药房》**71天晴甘美可升高引起急性肝损伤小鼠肝组织中的含量，**<天晴甘美可降低引起急性肝损伤小鼠的含量

，*<与病理模型组比较*<

天晴甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤异甘草酸镁对引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究于锋等《中国药房》72天晴甘美可降低引起急性肝损伤小鼠的含量，*<与病理天晴甘美高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）脂溶性药物水溶性代谢产物细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（）抑制家族部分酶活性增强谷胱甘肽还原酶活性诱导内源性73天晴甘美高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）脂天晴甘美药物释出酶类大分子蛋白共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）

膜破坏

释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳抗制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡

药物直接肝毒性稳定细胞膜改善细胞炎性病变稳定细胞器膜恢复细胞功能改善细胞代谢促进解毒功能74天晴甘美药物释出酶类大分子蛋白共价结合肝细胞P450损害肝细天晴甘美

特异体质性肝毒素结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原→损伤肝细胞增强细胞膜稳定性降低抗原作用阻断肝脏炎症促进肝细胞再生75天晴甘美特异体质性肝毒