吗替麦考酚酯分散片的临床应用课件

免疫抑制剂分类

（1）糖皮质激素：可的松、强的松（2）钙调素抑制剂：环孢菌素、FK-506（3）嘌呤合成抑制剂：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）、咪唑立宾（MRB）（4）生物制剂：单克隆抗体、抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；免疫抑制剂分类（1）糖皮质激素：可的松、强的松1免疫抑制剂发展状况-1上世纪60年代早期，人们开始应用氨甲喋呤和环磷酰胺于活体肾移植病人，出现排斥时则给予泼尼松，但病人会因药物的毒、副作用而死亡。于是硫唑嘌呤被用作抗排斥药物，硫唑嘌呤与强的松联用具有协同作用，可干扰免疫反应的不同阶段，可逆转已经产生的排斥反应。硫唑嘌呤的开发利用使器官移植事业取得了第一次突破性进展。

免疫抑制剂发展状况-1上世纪60年代早期，人们开始应用氨甲喋2免疫抑制剂发展状况-2环孢素A是20世纪70年代从挪威高原土壤中分离出的生物活性物质，由瑞士山德士药厂（诺华公司前身之一）的科研人员研究发现。诺华公司于1984年成功上市了环孢素A产品山地明，并于1995年对山地明进行剂型改造，形成了现在临床中广泛应用的新山地明。环孢素A的问世是现代器官移植的一座新的里程碑，也是第二次突破性进展。它的临床应用是20多年来器官移植的最重大进展。免疫抑制剂发展状况-2环孢素A是20世纪70年代从挪威高原土3免疫抑制剂发展状况-3第一代：肾上腺皮质激素，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂，主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但移植界对此尚有争论。第二代：钙调素抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，它们主要的副作用是具有肾毒性。免疫抑制剂发展状况-3第一代：肾上腺皮质激素，主要作用为溶解4免疫抑制剂发展状况-4第三代：嘌呤合成抑制剂，雷帕霉素、吗替麦考酚酯为代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用，与第二代制剂有协同作用第四代：生物制剂，单克隆抗体、FTYZO等为代表，主要作用是针对改变Cytokine，如抑制TH1、增强TH2。免疫抑制剂发展状况-4第三代：嘌呤合成抑制剂，雷帕霉素、吗替5吗替麦考酚酯(MycophenolateMofetil,MMF)是霉酚酸(MycophenolicAcid,MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内经水解形成MPA。由美国SyntexLaboratoriesInc研制成功的，并于1998年10月在美国批准上市，商品名为“骁悉,Cellcept”，MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，MPA对淋巴细胞具有高度选择作用,特异性作用于T、B淋巴细胞，抑制其增殖，因此，它是第三代新型的免疫抑制剂。吗替麦考酚酯(MycophenolateMofetil,6吗替麦考酚酯特点疗效方面具有高效和选择性。主要用于肾脏、心脏移植后的器官排斥的预防。也可以用于肾内科疾病,包括:狼疮肾炎、原发性小血管炎肾损害、难治性肾病综合征等。毒副作用小主要表现在胃肠道，可引起呕吐、腹泻等，没有肝、肾毒性。极少发生的不良反应：白细胞减少症,败血症以及高血尿酸、高血钾、肌痛或嗜睡等。吗替麦考酚酯特点7FK506FK506是从土壤真菌中提取的一种的大环内酯抗生素，分子结构、免疫抑制机制与CsA不同，作用约是CsA的10～100倍。FK506是具有高度脂溶性，FK5068分散片剂型的特点由于该药的剂量大（250mg、500mg），现有的制剂（片剂和胶囊剂）的体积较大，吞服比较困难，特别对于老年患者和儿童患者服用更加困难，为了解决服用难的问题，因此，新剂型--分散片是最理想的选择服用方便吸收快速生物利用度高分散片剂型的特点由于该药的剂量大（250mg、500mg9在器官移植中应用-1

本着安全、有效、经济的原则，目前国内各器官移植中心大都采用了三联免疫抑制方案。环孢素A+硫唑嘌呤+激素（早期）环孢素A+吗替麦考酚酯+激素FK506+吗替麦考酚酯+激素在器官移植中应用-1本着安全、有效、经10在器官移植中应用-2同时应用环孢素和FK506

将出现不良后果。因为这两种药物都有肾毒性，毒性的叠加进一步加重了肾毒性。所以肾功能衰竭是其主要并发症，而且这两种药物作用于T细胞激活过程的同一阶段，全效剂量的联合应用不可能出现正协同作用。吗替麦考酚酯与第二代制剂有协同作用，作用机理不同，无肾毒性，在器官移植中应用-2同时应用环孢素和FK506

将出现不良11在器官移植中应用-3预防同种肾移植病人的排斥反应，治疗难治性排斥反应。其显著特点是能与环孢素合用,降低后者的剂量和毒性;同时,还能够作为移植术后的患者接受环孢素治疗产生严重的肾毒性、溶血性尿毒症综合征等毒性时的替代疗法。与硫唑嘌呤相比,吗替麦考酚酯较少地引起严重的骨髓抑制。在器官移植中应用-3预防同种肾移植病人的排斥反应，治疗难治性12狼疮肾炎前瞻对照及临床观察性研究均证实MMF联合糖皮质激素适用于狼疮肾炎有肾脏活动性病变者，如弥漫增殖型狼疮肾炎(WHO分型：Ⅳ型)和其他类型（WHO分型：Ⅲ型和Ⅴ型）中有活动性病变者，个别观察性研究提示,合并血管病变如血管炎者效果更好。前瞻对照研究证实,其疗效与环磷酰胺相似或疗效更优,且副作用相对较轻。循证医学资料证实,MMF用在狼疮肾炎缓解期维持治疗可有效防止疾病复发,长达3年的耐受性较好。如经济条件许可,可考虑将MMF与环磷酰胺一样作为活动性狼疮肾炎诱导治疗的一线选择用药。。狼疮肾炎前瞻对照及临床观察性研究均证实MMF联合糖皮质激素13系统性小血管炎肾损害前瞻对照研究证实,MMF联合激素可用于系统性小血管炎中抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性的小血管炎的诱导治疗,其疗效优于环磷酰胺。亦可用于缓解期的维持治疗,能明显减少复发,且副作用较轻。前瞻对照研究也证实,MMF联合激素可用于有血管炎的过敏性紫癜肾炎的诱导治疗,其疗效优于静脉环磷酰胺冲击。但上述适应证需更多大样本随机对照试验研究证实。系统性小血管炎肾损害前瞻对照研究证实,MMF联合激素可用于14难治性肾病综合征观察性研究证实,对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖型或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效。可用于环磷酰胺等药物无效或有严重副作用时。目前观察性研究资料显示,MMF联合糖皮质激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症亦有一定疗效。难治性肾病综合征观察性研究证实,对于难治性原发性肾病综合征15IgA肾病对于以下IgA肾病有疗效(1)IgA肾病缓慢进展型(病理表现以活动性病变为主，且程度较重、尿蛋白≥1·0g/d、有肾功能损害、出现高血压)(2)快速进展型(病理表现为较多新月体及重度活动性病变，肾功能急剧恶化)IgA肾病对于以下IgA肾病有疗效16临床使用剂量器官移植：预防排斥剂量应于移植72小时内开始服用。肾移植病人服用推荐单次剂量为1克，一天两次,每天2克。肾内科疾病：成人推荐始用剂量为1.0~2.0g/d，每天分两次空腹服用。诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间过短(如6个月)则停药后易复发，在停用MMF后可继续其它免疫抑制剂维持。临床使用剂量器官移植：预防排斥剂量应于移植72小时内开始服用17副作用MMF的短期副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为轻，但少数患者仍可有严重副作用，用药过程中仍应密切观察。长期副作用尚无临床资料。细菌感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用。副作用MMF的短期副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制18副作用胃肠道症状：MMF代谢过程中存在肝肠循环,空腹服药可提高药物利用度。但部分患者空腹服用可出现腹泻、腹胀、腹痛等,多在减量后好转,然后仍可逐渐加至原剂量服用。骨髓抑制:可有WBC减少,WBC<30000/L时MMF应减半量,待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑恢复到原剂量;如WBC<20000/L则应停药。个别患者可出现贫血,减量后可恢复。副作用胃肠道症状：MMF代谢过程中存在肝肠循环,空腹服药可提19副作用病毒感染:可出现各种病毒感染,如疱疹病毒感染,故应加用抗病毒治疗,严重者将MMF减量或停用。其他:个别患者可出现一过性ALT升高,如不伴有黄疸可观察并继续用药,多可在2~4周左右恢复正常。副作用病毒感染:可出现各种病毒感染,如疱疹病毒感染,故应加用20注意事项用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现,应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查1次,直至恢复正常后再改为每月1次。半年内无副作用可每3个月检查1次注意事项用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无21注意事项MMF一般需与激素合用,除非对激素有禁忌证者可考虑单用MMF,