激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件

第十一章细胞的信号转导Cellsignaltransduction第十一章细胞的信号转导Cellsignaltrans1Generalprocessfor

transmembranesignaltransductionGeneralprocessfor

transmemb2信号转导系统signaltransductionsystem

第一信使受体

第二信使效应蛋白

效应蛋白信号转导系统signaltransductionsys3①胞外信号分子，也称为第一信使（firstmessenger），包括激素、神经递质、药物、光子;②细胞表面以及细胞内部（指细胞核）能接受这些化学信号分子的受体；③受体将信号分子所携带的信号转变为细胞内信号分子，也称为第二信使（secondmessenger），如cAMP、cGMP、Ca2＋等；④胞内信号的转导途径，最终转化为细胞的各种复杂的生物学效应。组成要素：①胞外信号分子，也称为第一信使（firstmessenge4胞外信号受体G蛋白G蛋白偶联受体介导的下游信号体系信号转导引起的细胞生物学效应信号转导途径的共同特点信号转导与医学主要内容胞外信号主要内容5第一节胞外信号胞外信号的分类化学信号成员化学信号共同特点第一节胞外信号胞外信号的分类6胞外信号的分类胞外信号化学信号神经递质物理信号：光、热、电流等局部化学介导因子气体分子内分泌激素内分泌自分泌旁分泌产生及作用方式作用距离胞外信号的分类胞外信号化学信号神经递质物理信号：光、热、电流71.神经传递2.内分泌3.旁分泌4.气体分子（扩散）1.神经传递2.内分泌1.神经传递2.内分泌3.旁分泌4.气体分子（扩散）1.神经8激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件9激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件10化学信号成员自化学结构看主要包括：短肽、蛋白质、气体分子、氨基酸、脂类、胆固醇衍生物等。化学信号成员11化学信号共同特点：特异性：只能与特定的受体结合高效性：几个分子即可发生明显的生物学效应，这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统可被灭活：完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳化学信号共同特点：12第二节受体定义特点分类第二节受体定义13定义存在于细胞膜上或细胞核内具有特定功能的蛋白质，能接受外界信号并将这一信号转化为细胞内的一系列生物化学反应，对细胞的结构和功能产生影响。定义存在于细胞膜上或细胞核内具有特定功能的蛋白质，能接受14特点①特异性②饱和性③高度的亲和力特点①特异性15受体分类细胞表面受体（cellsurfacereceptor）细胞内受体（intracellularreceptor）受体分类16激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件17细胞表面受体离子通道偶联受体（ion-channel-linked–receptor）G蛋白偶联受体（G-protein-linked-receptor）酶偶联受体

（enzyme-linked-receptor）细胞表面受体离子通道偶联受体18激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件19配体闸门通道(ligand-gatedionchannel)自身为离子通道的受体，主要存在于神经、肌肉等可兴奋性细胞，其分子信号为神经递质。作用机制：神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启与关闭，改变质膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。配体闸门通道(ligand-gatedionchanne20ChemicalsynapseChemicalsynapse21乙酰胆碱受体的结构模型乙酰胆碱受体的结构模型22ThreeconformationoftheacetylcholinereceptorThreeconformationoftheacet23乙酰胆碱受体的结构模型乙酰胆碱受体的结构模型24激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件25Ion-channellinkedreceptorsinneurotransmissionIon-channellinkedreceptorsi26受体酪氨酸激酶(tyrosinekinase,trk)概念：位于膜上起受体作用的酪氨酸激酶，在化学信号的刺激下，激活后使底物蛋白上的酪氨酸残基磷酸化。结构：

朝向细胞外的部分称为配体结合区，起受体的作用，与相应的配体结合；越膜区由疏水氨基酸组成；朝向细胞质一侧的部分称为激酶活性区，具有酪氨酸激酶的活性。受体酪氨酸激酶(tyrosinekinase,trk)27激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件28当配体与配体结合区结合后，通过蛋白质构象的变化，使位于细胞质部分的激酶活性区的酪氨酸残基发生自体磷酸化（autophosphorylation），激活下游的蛋白质，可进一步催化细胞内的生物化学反应，从而把细胞外的信号传导到细胞内。当配体与配体结合区结合后，通过蛋白质构象的变29ReceptorTyrosineKinases

ReceptorTyrosineKinases30此类受体的配体主要有：胰岛素生长因子、血小板生长因子、集落刺激因子和表皮生长因子等。此类受体的配体主要有：胰岛素生长因子、血小板生长因子、集落刺31G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor)类型：包括激素受体、神经递质受体、光激活受体、嗅觉有关受体等结构：1条多肽链，7次跨膜蛋白G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledrece32G-proteinlinkedreceptorG-proteinlinkedreceptor33胞外胞内由一条多肽链组成，含有7个跨膜α-螺旋区域；氨基末端朝向胞外，有4个胞外区，羧基末端朝向胞质，有4个胞内区；氨基末端有一些糖基化位点，胞内的第三个袢及羧基末端各有一个磷酸化位点。胞外胞内由一条多肽链组成，含有7个跨膜α-螺旋区域；氨基末端34激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件35作用机制：胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，与相应配体结合后，触发受体蛋白的构象改变，后者再进一步调节G蛋白的活性，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使。作用机制：胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，与36激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件37激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件38胞内受体分为胞浆受体和核受体。配体主要是甾体类激素、甲状腺激素、维生素D等。胞内受体39甾类激素受体是胞内激素激活的基因调控蛋白。受体与配体（如皮质醇）结合，使抑制性蛋白与受体分离，暴露与DNA的结合位点。受体结合的序列是受体依赖的转录增强子。甾类激素受体是胞内激素激活的基因调控蛋白。40激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件41激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件42第三节G蛋白概念结构分类作用机制第三节G蛋白概念43又称鸟苷酸结合蛋白（guaninenucleotide-bindingprotein）指的是在信号转导途径中与受体偶联的鸟苷酸结合蛋白。G蛋白（Gprotein）概念：又称鸟苷酸结合蛋白（guaninenucleoti44MartinGilmanAlfredG.GilmanMartinGilmanAlfredG.Gilman45

※G蛋白结构特征：

由α、β、γ3个不同的亚单位构成的异三聚体；α具有结合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶的活性；本身的构象改变可进一步激活效应蛋白，从而把胞外信号传到胞内。※G蛋白结构特征：46G蛋白异三聚体的分子结构G蛋白异三聚体的分子结构47※※48G蛋白作用机制G蛋白作用机制49激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件50G蛋白α亚基的分类G蛋白类型效应蛋白受体类型第二信使Gsα腺苷环化酶(激活）β-肾上腺素受体胰高血糖素受体5-羟色胺受体抗利尿激素受体甲状旁腺素受体促黄体生成素受体cAMP（增加）Giα腺苷环化酶(抑制)α-肾上腺素受体cAMP（下降）K＋通道（Gβγ）毒蕈碱型乙酰胆碱受体膜电位改变Golfα腺苷环化酶(激活)嗅觉受体（嗅细胞）cAMP（增加）Gqα磷酯酶Cα2-肾上腺素受体IP3、DAG（增加）Goα磷酯酶C乙酰胆碱受体(上皮细胞)IP3、DAG（增加）GtαcGMP磷酸二酯酶光受体（视杆细胞）cGMP（下降）G蛋白α亚基的分类G蛋白类型效应蛋白51激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件52激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件53第四节G蛋白偶联受体介导的下游信号体系G蛋白偶联受体激活或抑制腺苷酸环化酶（AC）G蛋白偶联受体调控离子通道G蛋白偶联受体激活蛋白激酶C(PKC)G蛋白偶联受体激活基因转录

第四节G蛋白偶联受体介导的下游信号体系G蛋白偶联受体激活54cAMP信号转导途径cAMP信号转导途径55激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件56激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件57激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件58当一个特定的荷尔蒙或神经递质（比如肾上腺素）结合到受体上后，受体被激活。受体的分子形状改变了，它得以结合到G蛋白上。这导致了G蛋白释放GDP并和GTP结合。GTP引发了一系列变形反应，G蛋白因此分裂成两部分。作用过程当一个特定的荷尔蒙或神经递质（比如肾上作用过程59α亚基成为自由亚基，和结合在它上面的GTP一起沿着细胞膜移动并最终和腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)结合,AC被激活。活跃的AC生产出大量可以在细胞内传递信息的环腺苷酸（cAMP）。同时结合在α亚基上的GTP将变成GDP，G蛋白将回到不活跃状态。α亚基成为自由亚基，和结合在它上面的60GTP-bindingregulatoryproteinGTP-bindingregulatoryprotein61激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件62这个过程最大的优点在于信号被放大了。这个信息传递链可以指示出，单个分子可以因此诱生大量的环腺苷酸分子。通过和一个酶形成联盟，一个胞外的弱信号可以在细胞内转换成强信号。优点这个过程最大的优点在于信号被放大了。优点63信号分子受体G蛋白腺苷酸环化酶ATPcAMPA激酶(PKA)ProPro-p生理功能调节信号分子受体G蛋白腺苷酸环化酶ATPAPro生理功能调节64cAMP信号途径通过调节胞内cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。主要组分：①受体：Rs、Ri②G蛋白：Gs、GicAMP信号途径通过调节胞内cAMP的浓度，将细胞外信号转变65③腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylatecyclase③腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn66④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。④蛋白激酶A（ProteinKinaseA67激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件68⑤环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生成5’-AMP，终止信号。DegredationofcAMP⑤环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生69cAMP信号途径可表示为：激素→受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。cAMP信号途径可表示为：70cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNAwithamotif5'TGACGTCA3'cAMPactivateproteinkinase71肾上腺素肾上腺素72激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件73激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件74毒蕈碱（M）型乙酰胆碱受体通过Gi蛋白诱导相关K＋通道的开放G蛋白偶联受体调控离子通道毒蕈碱（M）型乙酰胆碱受体通过Gi蛋白诱导相关K＋通道的开放75激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件76G蛋白受体激活PKC，调节Ca2+的释放磷脂酶C二磷酸酯酰肌醇甘油二酯三磷酸肌醇磷脂酰肌醇途径G蛋白受体激活PKC，调节Ca2+的释放磷脂酶C二磷酸酯酰77激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件78激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件79激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件80Tubby转录因子的激活与释放G蛋白受体激活基因转录Tubby转录因子的激活与释放G蛋白受体激活基因转录81第五节信号转导引起的细胞生物学效应胞外信号分子可引起细胞的运动胞外信号刺激增殖细胞合成新的蛋白质信号转导可参与细胞物质代谢的调节信号转导途径可决定细胞分化的方向细胞信号转导激发细胞凋亡第五节信号转导引起的细胞生物学效应胞外信号分子可引起细胞82激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件83第六节信号转导途径的共同特点

蛋白质的磷酸化和去磷酸化是信号转导分子激活的共同机制

信号转导过程中的各个反应相关衔接而形成级联式反应信号转导途径具有通用性与特异性胞内信号转导途径相互交叉

第六节信号转导途径的共同特点蛋白质的磷酸化和去磷酸化84蛋白质的磷酸化和去磷酸化是信号转导分子激活的共同机制

蛋白质的磷酸化和去磷酸化是信号转导分子激活的共同机制85信号转导过程中的各个反应相关衔接而形成级联式反应细胞内蛋白质的磷酸化和去磷酸化可以引起级联（cascade）反应，即催化某一步反应的蛋白质由上一步反应的产物激活或抑制。对细胞至少有两方面好处：①一系列酶促反应仅通过单一种类的化学分子便可以加以调节；②使信号得到逐渐放大。信号转导过程中的各个反应相关衔接而形成级联式反应细胞内蛋86激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件87激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件88信号转导途径具有通用性与特异性通用性，是指同一条信号转导途径可在细胞的多种功能效应中发挥作用，如cAMP途径不仅可介导胞外信号对细胞的生长分化产生效应，也可在物质代谢的调节、神经递质释放等方面起作用特异性，其产生基础首先是受体的特异性，如生长因子受体的TPK活性，能在生长因子刺激的细胞增殖中起独特作用。信号转导途径具有通用性与特异性通用性，是指同一条信号转导途89激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件90胞内信号转导途径相互交叉

每一种受体被活化后通常导致多种第二信使的生成；另一方面，不同种类的受体也可以刺激或抑制产生同一种第二信使，使得个信号转导途径之间可相互交叉及影响，形成复杂的信号网络。胞内信号转导途径相互交叉每一种受体被活化后通常导致多种91激活蛋白激酶A的活性⑤环腺苷酸磷酸二酯酶课件92第七节信号转导与医学细胞外信号分子异常受体的缺陷G蛋白功能异常蛋白激酶功能异常第七节信号转导与医学细胞外信号分子异常93一、细胞外信号分子异常：过多谷氨酸↑门冬氨酸↑NMDAR钙内流激活钙依赖的酶兴奋性神经毒癜痫神经退行性疾病一、细胞外信号分子异常：过多谷氨酸↑NMDAR钙内流激活钙94细胞外信号分子异常：缺乏胰岛细胞受损胰岛素↓高血糖糖尿病(Ⅰ型)细胞外信号分子异常：缺乏胰岛细胰岛素↓高血糖糖尿病(Ⅰ型95受体病(receptordisease):

因受体的数量、结构或调节功能

变化，使受体不能正常介导配体在靶

细胞中应有的效应所引起的疾病。

二、受体异常与疾病受体病(receptordisease):

因96

分类累及的受体主要临床特征膜受体异常家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性视紫质进行性视力减退Ccccccccccccc遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常11111111111严重联合免疫缺陷症IL-2受体γ链T细胞减少或缺失，反复感染ccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高核受体异常ccc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化Ccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高Ccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征β甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓cccccccccccccc雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症ccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血压受体异常与疾病

分类累及的受体主要临床特征膜受体异常家族性高胆固97自身免疫性受体病cc重症肌无力Ach受体活动后肌无力Cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体

抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大

甲状腺功能减退cccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高ccccccccccccc艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常cccc心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低cccccccccccccc帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰岛素受体血糖升高ccccccccccccc肿瘤生长因子受体细胞过度增殖

分类累及的受体主要临床特征自身免疫性受体病cc重症肌无力Ach受体活动后肌无力Ccc981.遗传性胰岛素抵抗糖尿病受体合成障碍受体向胞膜运输受阻受体与胰岛素亲和力降低受体活性降低受体降低加快胰岛素受体基因突变靶细胞对胰岛素反应性降低(Ⅱ型糖尿病)1.遗传性胰岛素抵抗糖尿病受体合成障碍胰岛素受体基因