年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤诊治课件

年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤诊治年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤诊治1弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型美国NHL亚型分布中国NHL亚型分布AmericanJournalofHematology,Vol.90,No.9,September2015AmJClinPathol2012;138:429-434弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中2DLBCL国际预后指数(IPI)与预后IPI不良危险因素年龄超过60岁LDH超过正常水平PS>1AnnArbor分期为III/IV期淋巴结外病灶>1处*年轻中高危，高危患者的完全缓解率差，5年总生存率低InternationalNHLPrognosisFactorsProject,NEnglJMed,1993SehnLH,etal.Blood,2007风险组危险因素CR,%5-YrOS,%任何年龄患者(IPI)低危0-18773中低危26751中高危35543高危4-5442660岁及以下患者(aaIPI)低危09283中低危17869中高危25746高危34632aaIPI不良危险因素(年龄≤60岁)LDH超过正常水平PS>1AnnArbor分期为III/IV期DLBCL国际预后指数(IPI)与预后IPI不良危险因素年轻3风险组预后因子数4-yDFS(%)4-yOS(%)患者比例（%）非常好0949210好1-2828245差3-5455845调整的IPI(R-IPI)SehnLH,etal.Blood.2007;109:1857-1861.！美罗华时代我们应该更关注哪些患者？风险组预后因子数4-y4-y患者比例非常好0949210好4TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82aaIPI分层证据来源推荐级别推荐方案年龄分层>60岁60-80岁8R-CHOP21IAGELA98-5研究8R-6CHOP14ICRICOVER60研究>80岁6R-miniCHOP（有心功能不全慎用阿霉素）IIIBGELALNH03-7B研究低危aaIPI=0,无大包块6R-CHOP21IAMInT研究中低危aaIPI=1或aaIPI=0,有大包块6R-CHOP21+RT(b)或8R-ACVBPIIBMInT研究及GELALNH03-2B研究中高危aaIPI>=2目前没有统一标准方案最常用的有：8R-CHOP21或8R-6CHOP14IIIB基于临床经验及小样本研究强化治疗方案有：

6-8R-CHOEP14/ACVBPIIB基于临床经验及小样本研究，缺乏与R-CHOP的对照上述免疫化疗后，序贯HDCT+ASCTIIC基于II期研究结果<60岁推荐方案推荐级别证据来源年龄分层-----------------------------------------------------------------------------年轻高危患者治疗方案尚未达成共识TillyH,etal.AnnalsofOnco5策略多药联合或增加化疗药物剂量/密度增加利妥昔单抗的密度序贯自体造血干细胞移植巩固治疗策略多药联合或增加化疗药物剂量/密度6CunninghanD,etal.Lancet2013;381:1817LNH03-6B:R-CHOP-14vsR-CHOP-21CunninghanD,etal.Lancet20(PFS)(OS)R-CHOP-14vsR-CHOP-21

基于IPI的亚组分析CunninghanD,etal.Lancet2013;381:1817R-CHOP-14相比R-CHOP-21并未显著提高高危(IPI=3-5)患者PFS和OS(PFS)(OS)R-CHOP-14vsR-CHOP-2丹麦的回顾性研究:显示RCHOEP

改善了年轻中高危患者的预后PFSOS▪年龄18~60岁，aaIPI≥2分▪共6~8疗程▪中位随访70个月▪2003-2009年，入组159例患者5年PFS5年OSR-CHOEP1475%79%R-CHOP1453%63%P值.02.04丹麦的回顾性研究:显示RCHOEP

改善了年轻中高危患者的9RCHOEPvsRCHOP

COO分型的影响2004-2012丹麦245位年轻高危DLBCL患者接受RCHOPvsRCHOEP；根据Hans进行COO分型，结果显示RCHOEP仅仅在GCB患者中显著提高PFS和OS，而在Non-GCB中则并没有看到PFS和OS的提升Leukemia&Lymphoma,July2015;56(7):2039–2046RCHOEPvsRCHOP

COO分型的影响200410

RCHOEP14vs.R-MegaCHOEP14治疗年轻高危侵袭性B-NHL：DSHNHL2002-12003-2009年306例年轻中高危和高危DLBCL130例8xCHOEP-14+6xR132例4xMega-CHOEP+6xR之后进行ASCTRCHOEP14vs.R-MegaCHOEP14治疗年轻11R-MegaCHOEP耐受性差，非血液学毒性强R-MegaCHOEP耐受性差，非血液学毒性强123年EFS和PFS无显著性差异，但R-CHOEP-14组3年OS显著优于R-MegaCHOEPEFSPFSOSR-CHOEP-14R-MegaCHOEPR-CHOEP-14R-MegaCHOEPR-CHOEP-14R-MegaCHOEP3年EFS和PFS无显著性差异，但R-CHOEP-14组3年13DSHNHL2002-1:结论R-CHOEP-14治疗组3年EFS69.5%,PFS73.7%，OS84.6%；相比R-CHOEP-14，R-MegaCHOEP耐受性差，不良反应较重R-MegaCHOEP未能对年轻高危DLBCL显示出优越性R-CHOEP-14可以改善年轻中高危患者的预后，不良反应能耐受，可作为一线治疗方案Schmitzetal.ASH2009;Abstract404DSHNHL2002-1:结论R-CHOEP-14治疗14R-HCVAD/R-MA在年龄≤45岁的高危DLBCL中显示较好生存结果R-HCVAD/R-MA:Rituximabplushyperfractionatedcyclophosphamide,vincristine,doxorubicinanddexamethasone(R-HCVAD)alternatingwithrituximab,high-dosemethotrexate,andcytarabine(R-MA)

RCHOP:Rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,vincristineandprednisoneBritishJournalofHaematology,2013,163,611–620R-HCVAD/R-MA相比RCHOP并没有提高所有高危患者的PFS和OS但在年龄≤45岁的高危DLBCL患者中，

R-HCVAD/R-MA显示出非常不错的疗效R-HCVAD/R-MA在年龄>45岁患者中毒性太大作者最终推荐R-HCVAD/R-MA仅用于临床试验R-HCVAD/R-MA在年龄≤45岁的高危DLBCL中显15R-DA-EPOCH方案可提高高中危患者生存：CALGB5010369例年龄：23-83岁，中位58岁CR：84%；PR：15%WilsonWH,etal.Haematologica.2012;97:758低危/低中危87%高中危92%高危54%低危/低中危85%高中危85%高危43%低危/低中危95%高中危92%高危43%PFSEFSOSR-DA-EPOCH方案可提高高中危患者生存：CALG162015ASH:R-DA-EPOCH基础上加上R-HMA在高危DLBCL中显示不错的结果4个中心，33例初治DLBCL,中位年龄55岁(27-76);年龄≥60y/<60y50%/50%;IPI:48%高中危，52%高危；R-DA-EPOCH,R-HMA(R375mg/m2d1,MTX1000mg/m224hoursd2,AraC3000mg/m2q12hrsd3-4);年龄60岁以上R-HMA减量(R375mg/m2d1,MTX500mg/m224hoursd2,AraC1000mg/m2q12hrsd3-4).主要毒性为非血液学毒性，比如感染(90%1-2级，10％3-4级)；88％CR,中位随访12月，OS和DFS分别为90.5％和74％；年龄≥60岁的患者结局比比年轻患者更好：OS100%vs85.6%(p=0.1),DFS80%vs74.9%(p=0.2)2015ASH,POST#27082015ASH:R-DA-EPOCH基础上加上R-HMA17多药联合或增加化疗药物剂量/密度：小结R-CHOEP-14相比R-CHOP-14改善了年轻高中危/高危患者的预后；但其作用可能仅局限于GCB亚型，需要进一步临床试验证实R-CHOEP-14相比R-MegaCHOEP可以改善年轻高中危患者的预后，不良反应可耐受

R-HCVAD/R-MA在年龄≤45岁的高危DLBCL中显示较好生存结果，但由于其毒性，仅推荐用于临床试验R-DA-EPOCH方案可提升年轻高中危患者生存；R-DA-EPOCH基础上加上R-HMA在高危DLBCL中显示不错的结果(年龄60岁以上患者结果更好)多药联合或增加化疗药物剂量/密度：小结R-CHOEP-14相18策略多药联合或增加化疗药物剂量/密度增加利妥昔单抗的密度序贯自体造血干细胞移植巩固治疗策略多药联合或增加化疗药物剂量/密度19美罗华的血浆水平和剂量密集给药方案PfreundschuhM,etal.JClinOncol2008;26:Abstract8508常规R-CHOP14方案中，利妥昔单抗要到第5-6个疗程时，其谷浓度才会进入平台期DENSE-R-CHOP-14研究在常规方案的前2疗程中插入4疗程利妥昔单抗，从而使其更早进入平台期美罗华的血浆水平和剂量密集给药方案Pfreundschuh20DENSE-R-CHOP-14

在高中危、高危患者(IPI3-5)中的疗效比较DENSE-R-CHOP-14与标准R-CHOP-14的差异研究DENSE-R-CHOP-141RiCOVER-602p治疗方案12x利妥昔单抗+6xCHOP-148x利妥昔单抗+6xCHOP-14CR率(%)82680.0372年PFS率(%)77640.065PfreundschuhM,etal.AnnOncol2008;19:iv99–iv100;PfreundschuhM,etal.LancetOncol2008;9:105–116.DENSE-R-CHOP-14

在高中危、高危患者(IPI21IPI3–5月p=0.06400.20.40.60.81.077%RICOVER-60

6xCHOP-14+8x美罗华

(n=123)剂量密集-美罗华-CHOP-14

6xCHOP-14+12x美罗华

(n=72)64%DENSE-R-CHOP-14改善高中危、高危患者PFS220246810121416182024IPI1,2p=0.58484%2200.20.40.60.81.00246810121416182024PFSRICOVER-60

6xCHOP-14+8x美罗华(n=183)剂量密集-美罗华-CHOP-14

6xCHOP-14+12x美罗华(n=52)月83%从目前研究结果看，剂量密集方案可能给IPI3-5分的高中危、高危患者带来益处在高中危、高危患者中，早期密集化利妥昔单抗可能带来缓解率和PFS上获益IPI3–5月p=0.06400.20.40.60.81222015ASH:剂量加密的Rituximab+MTX+CHOP在年轻高危DLBCL中显示出不错的结果2012年至今期间，在Freiburg大学医学中心，所有<65岁的高危DLBCL，接受6周期CHOP-14,剂量加密的Rituximab(375mg/m²)[第0,1,4,8,15,22,29,47,61和75天]和HDMTX(3.0g/m²)[第30和76]；18位患者符合入组标准，17例DLBCL,1例FL3b;中位年龄52岁(23-68)；89％高中危，11％高危；中位随访15.6月(0.4-35.9),16位患者(89%)完成既定治疗，无治疗相关死亡；ORR100％,CR72%,PR24%;一位因为肿瘤心脏浸润死亡；预估的18月OS为94.5％，2年PFS为94.5％；无CNS事件发生和历史移植相关数据(133例高危DLBCL患者，RCHOP一线诱导＋R-VCPE+ASCT，3yOS68％)相比，剂量加密的Rituximab+MTX+CHOP显示出非常不错的疗效2015ASH,POST#39672015ASH:剂量加密的Rituximab+MTX+23增加利妥昔单抗的密度：小结在RCHOP-14基础上增加R的密度，可能给IPI3-5分的高中危、高危患者带来益处，需要进一步前瞻性临床试验的验证剂量加密的Rituximab+MTX+CHOP在年轻高危DLBCL中显示出不错的结果增加利妥昔单抗的密度：小结在RCHOP-14基础上增加R的密24策略多药联合或增加化疗药物剂量/密度增加利妥昔单抗的密度序贯自体造血干细胞移植巩固治疗策略多药联合或增加化疗药物剂量/密度25SWOG-9704研究：CHOP21±RvsCHOP21±R+ASCT治疗aaIPI=2-3的DLBCLStiffP,etal.NEnglJMed2013;369(18):1681-1690.主要终点：2年PFS，OS18-65岁aaIPI

2-3分DLBCL患者(n=253)对照组：3×(R)CHOP(n=128)移植组：(R)CHOP×1+ASCT

(n=125)5×CHOP-21/R-CHOP-21CR/PRR移植组(N=125)对照组(N=128)中位年龄49.651.3

≥60岁(%)2018DLBCL，NOS(%)6961高危患者(%)35%34%SWOG-9704研究：CHOP21±RvsCHOP2126SWOG-9704研究结果：aaIPI亚组分析StiffP,etal.NEnglJMed2013;369(18):1681-1690.aaIPI=2aaIPI=3PFS(%)时间(年)对照组：2年PFS=63%移植组：2年PFS=66%P=0.32036912020406080100PFS(%)时间(年)对照组：2年PFS=41%移植组：2年PFS=75%P=0.001036912020406080100时间(年)OS(%)对照组2年OS=75%移植组2年OS=70%P=0.48036912020406080100对照组：2年OS=64%移植组：2年OS=82%P=0.01036912020406080100时间(年)OS(%)aa-IPI=3的高危患者更适合接受ASCT治疗，OS和PFS都有显著改善SWOG-9704研究结果：aaIPI亚组分析StiffP27年轻初治DLBCL前瞻性多中心随机研究

GOELAMS075:R-HDT

vs.R-CHOP14研究设计LeGouillNJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract8003.HDT：大剂量化疗组MC:甲氨蝶呤和阿糖胞苷年轻初治DLBCL前瞻性多中心随机研究

GOELAMS0728PFSGOELAMS075初步结果:R-HDT

vs.R-CHOP-14，PFS/OS无显著性差异OSLeGouillNJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract8003.在任何aaIPI分层，R-HDT都不优于R-CHOP-14在中期PET阴性