非甾体抗炎药的发展及临床应用课件

非甾体抗炎药的发展及临床应用1编辑版ppt非甾体抗炎药的发展及临床应用1编辑版ppt目录非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展史非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用特点非甾体抗炎药（NSAIDs）的副作用选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布的作用特点22编辑版ppt目录非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展史22编辑版ppt非甾体抗炎药（NSAIDs）药物发展史分类代表药物水杨酸类阿司匹林、二氟尼柳苯胺类对乙酰氨基酚吡唑酮类安乃近吲哚乙酸类吲哚美辛、舒林酸邻氨基苯乙酸类双氯芬酸、醋氯芬酸芳基烷酸类布洛芬、萘普生、氟比洛芬烯醇酸类（昔康类）吡罗昔康、美洛昔康选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂尼美舒利、塞来昔布、帕瑞昔布33编辑版ppt非甾体抗炎药（NSAIDs）药物发展史分类代表药物水杨酸类阿非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用机理膜磷脂糖皮质激素磷脂酶A2

（—）血小板活化因子血管舒张、血管通透性↑支气管收缩、白细胞趋化花生四烯酸

解热镇痛抗炎药环氧酶（—）环内过氧化物5-脂氧合酶5-HPETELTA4LTB4LTC4LTD4LTE4支气管收缩、血管通透性↑白细胞趋化、游走和聚集

前列环素合酶血栓素合酶PGI2TXA2抑制血小板聚集、血管扩张、痛觉感受器增敏血小板聚集、血管收缩、支气管收缩

PGE2PGD2PGF2血管舒张、痛觉感受器增敏、致热、致炎抑制血小板聚集、血管舒张、胃肠、子宫平滑肌舒张支气管收缩、血管收缩、子宫平滑肌收缩、黄体溶解5-HPETE：5-羟过氧化二十碳四烯酸PGs：前列腺素TXA2：血栓素A2LTs：白三烯4编辑版ppt非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用机理膜磷脂糖皮质激素磷脂酶非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用特点抑制环氧酶的活性，减少PGs、TAX等合成特点：起效时间慢，对已经存在的炎症因子无效需要提前使用

降低炎症因子，恢复正常痛觉可以适当减少阿片类药物的用量

5编辑版ppt非甾体抗炎药（NSAIDs）的作用特点抑制环氧酶的活性，减少非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）在抗炎镇痛的同时也易引起严重不良反应。对血小板的影响和胃肠道不良反应是困扰人们的百年难题！非甾体抗炎药（NSAIDs）的副作用血小板胃肠道影响血小板聚集影响出血时间消化不良胃痛溃疡出血穿孔孙燕,等.麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材.2004:29.6编辑版ppt非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）在抗炎镇痛的同时也易引起触目惊心的非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）相关的上/下胃肠道损伤女，61岁，胃溃疡男，66岁，胃溃疡女，46岁，重度溃疡性结肠炎男，63岁，十二指肠炎女，80岁，横结肠粘膜充血水肿糜烂男，53岁，十二指肠球部溃疡出血图片来自C-GIVEPfizer公司病例收集项目7编辑版ppt触目惊心的非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）相关的上/下胃选择性COX-2抑制剂一般来说，

非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制COX-2，产生抗炎作用；抑制COX-1，产生胃肠道反应等毒副作用。近年，由于选择性COX-2抑制药的研制成功，也可依据非甾体抗炎药（NSAIDs）对COX-2的选择性进行分类。由于非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）有出血、胃肠道反应等副作用，故临床应尽量使用选择性COX-2抑制剂。常见的选择性COX-2抑制剂有：尼美舒利、塞来昔布（西乐葆）、帕瑞昔布（特耐）。8编辑版ppt选择性COX-2抑制剂一般来说，非甾体抗炎药（NSAIDs中外指南推荐选择性Cox-2抑制剂

为围术期疼痛管理的基础用药2012ASA的最新建议：选择性COX-2抑制剂是多模式镇痛方案的基础用药之一2015中国《促进术后康复的麻醉疼痛管理专家共识》推荐术前使用能快速通过血脑屏障的选择性COX-2抑制剂。9编辑版ppt中外指南推荐选择性Cox-2抑制剂

为围术期疼痛管理的基础两种形式的环氧化酶(COX)的作用DuBoisRN,etal.FASEBJ.1998;12:1063–1073《药理学》第七版.COX-1固有型酶主要自然存在于绝大多数组织中参与合成正常细胞活动所需生理性前列腺素维持细胞组织和器官生理功能稳定保护和调节以下功能胃粘膜肾脏血小板血管内皮COX-2诱生型酶

刺激后炎症细胞诱导生成为主参与合成各类介导炎症、疼痛和发热反应等的前列腺素是触发后续炎症反应的关键环节生理表达主要在脑肾10编辑版ppt两种形式的环氧化酶(COX)的作用DuBoisRN,非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）同时抑制COX-1和COX-2

抗炎镇痛的同时影响血小板活性，引发胃肠道不良反应PGsPGs徐建国等，《疼痛药物治疗学》2007:132花生四烯酸COX-1(结构酶)COX-2(炎症刺激诱导产生)ns-非甾体抗炎药（NSAIDs）胃肠道保护作用血小板活性疼痛炎症发热11编辑版ppt非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）同时抑制COX-1和CO特耐®选择性抑制COX-2发挥药理作用1.BlobaumAL,

etal.JMedChem.2007Apr5;50(7):1425-41.Epub2007Mar72.徐建国等,《疼痛药物治疗学》2007:1563.特耐®产品说明书,2013-10-11花生四烯酸COX-1COX-2(结构酶1)(主要为诱导酶1)前列腺素前列腺素保护胃肠道粘膜血小板聚集2疼痛、炎症帕瑞昔布镇痛、抗炎伐地昔布(肝脏酶水解，半衰期22分钟3)非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）(多种途径代谢，半衰期8小时3)12编辑版ppt特耐®选择性抑制COX-2发挥药理作用1.BlobaumA选择性COX-2与非选择性疗效安全性总结非甾体抗炎药COX2/COX1抑制的选择性比镇痛与抗炎作用胃肠道溃疡的风险血小板抑制/出血风险心血管风险传统非选择性非甾体抗炎药（阿司匹林）~1++++++++++第一代COX-2抑制剂（尼美舒利）~100-1000++++++第二代COX-2抑制剂（帕瑞昔布）~5000++++（~4-8mg吗啡)++++13编辑版ppt选择性COX-2与非选择性疗效安全性总结非甾体抗炎药COX2帕瑞昔布的作用特点1414编辑版ppt帕瑞昔布的作用特点1414编辑版ppt基本信息商品名特耐®通用名注射用帕瑞昔布钠1性状白色或类白色冻干块状物剂型粉针、冻干粉针规格20mg/40mg(以帕瑞昔布计)溶媒0.9%NS、5%GS、5%GNS化学结构式C19H17N2O4SNa作用机制选择性COX-2抑制剂15化学名称：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐

15编辑版ppt基本信息商品名特耐®通用名注射用帕瑞昔布钠1性状白色或类白色适应症与用法用量注射用帕瑞昔布钠适应症手术后疼痛的短期治疗用法肌肉注射应选择深部肌肉缓慢推注快速静脉推注通过已有静脉通路给药用量推荐剂量为40mg，im／iv／ivgtt，随后视需要间隔6～12小时给予20mg或40mg，每天总剂量不超过80mg。特殊人群需进行剂量调整，注射用帕瑞昔布钠®对于≥50kg老年患者不必进行剂量调整1616编辑版ppt适应症与用法用量注射用帕瑞昔布钠适应症手术后疼痛的短期治疗用药理作用帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选择性COX-2抑制剂。环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已发现存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示COX-2作为环氧化酶的异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。COX-2还被认为与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合，肾功能调节以及中枢神经系统的功能（诱导发热、痛觉及认知功能）有关。此外，COX-2还参与了溃疡愈合。已发现COX-2存在于人体胃部溃疡组织的周边，但尚未确定COX-2与溃疡愈合之间的相关性。对血管栓塞的高危患者而言，一些有COX-1抑制作用的非甾体抗炎药（NSAIDs）

和COX-2选择性抑制剂之间的抗血小板活性具有临床显著差异。COX-2选择性抑制剂降低组织（包括内皮组织）前列腺素的生成，但对血小板血栓烷素没有影响。尚未确立上述观察结果的临床相关性。1717编辑版ppt药理作用帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围毒理研究根据临床前期常规安全性药理研究或多次给药毒性研究（剂量相当于人类最大帕瑞昔布暴露剂量的两倍）的结果，帕瑞昔布对人类没有特殊的风险。然而，在狗和大鼠中进行多次给药的毒性研究显示，两种动物对伐地昔布（帕瑞昔布的活性代谢物）的系统暴露水平约为老年人类接受最大推荐剂量（80mg/天）后系统暴露水平的0.8倍。高剂量帕瑞昔布加重皮肤感染并延迟其愈合，这与COX-2抑制作用相关。生殖毒性研究方面，帕瑞昔布在没有毒性作用的剂量也可导致家兔受精卵着床后脱落、吸收以及胎仔体重增长迟滞。帕瑞昔布对雄性或雌性大鼠的生育能力没有影响。尚未评价帕瑞昔布对妊娠晚期以及围产期的影响。哺乳期大鼠单次静脉注射帕瑞昔布，其乳汁中的帕瑞昔布、伐地昔布以及伐地昔布活性代谢物的浓度与母体血浆中相仿。尚未评价帕瑞昔布的潜在致癌作用。1818编辑版ppt毒理研究根据临床前期常规安全性药理研究或多次给药毒性研究（剂药代动力学参数药代动力学参数注射用帕瑞昔布钠吸收转化帕瑞昔布在静注或肌注后经肝脏酶水解，迅速转化为有药理学活性的物质——伐地昔布峰浓度帕瑞昔布钠单次静注或肌注20mg，伐地昔布分别于注射后约30分钟或1小时达到峰浓度分布血浆蛋白结合率98%(最高推荐剂量80mg/天)分布容积55L代谢代谢部位与代谢酶肝脏代谢；细胞色素P450(CYP)3A4与CYP2C9同工酶代谢以及磺胺葡萄糖醛酸化消除半衰期8h血浆清除率6L/h排泄95%伐地昔布主要在肝脏内消除，少于5%的伐地昔布通过尿液以原型形式排泄。尿液中未检测到帕瑞昔布的原型物质。给药后，约70%的药物以非活性代谢物形式经尿液排泄。伐地昔布的血浆清除率（CLp）约为6L/小时。静注或肌注帕瑞昔布钠后，伐地昔布的消除半衰期（t1/2）约为8小时。

1919编辑版ppt药代动力学参数药代动力学参数注射用帕瑞昔布钠吸收转化帕瑞昔布药物相互作用—药效学相互作用注射用帕瑞昔布钠抗凝血药物增加发生出血并发症的风险，尤其在治疗开始后数天内。应密切监测同时服用抗凝血药物患者的凝血酶原时间国际标准化比(INR)，特别是在开始使用帕瑞昔布或对帕瑞昔布进行剂量调整后数日内阿司匹林对阿司匹林抑制血小板聚集的作用或出血时间没有影响。帕瑞昔布可以与低剂量(≤325mg)阿司匹林合用ACE抑制剂或利尿剂帕瑞昔布钠与ACE抑制剂或利尿药合用时，将增加发生急性肾功能不全的风险环孢霉素或他克莫司帕瑞昔布钠与此类药物合用时，应监测肾功能阿片类药物帕瑞昔布可以和阿片类止痛药合用。在临床研究中，当与帕瑞昔布联合用药时，可以显著减少按需给药的阿片类药物的每日需求量2020编辑版ppt药物相互作用—药效学相互作用注射用帕瑞昔布钠抗凝血药物增加发药物相互作用—药代动力学相互作用注射用帕瑞昔布钠抗生素无影响甲氨蝶呤口服伐地昔布(每次40mg，一日两次)对甲氨蝶呤的血浆浓度不会产生临床显著影响。然而，当上述两种药物合用时，仍应对甲氨蝶呤相关的毒性反应进行充分监测锂剂伐地昔布与锂剂合用可导致锂血清清除率及肾脏清除率明显下降(分别为25%，30%)，同时，锂的血清暴露水平较单独使用锂剂时升高34%。正在接受锂剂治疗的患者，在开始帕瑞昔布治疗或者调整帕瑞昔布剂量时，应严密监测其血清中的锂浓度格列本脲不影响格列本脲的药代动力学(暴露水平)及药效学(血糖及胰岛素水平)特性2121编辑版ppt药物相互作用—药代动力学相互作用注射用帕瑞昔布钠抗生素无影响特殊人群用药人群分类初始剂量40mg每日最大剂量80mg肝功能损伤轻度(Child-Pugh评分：5~6)不变不变中度(Child-Pugh评分：7~9)减半减半重度(Child-Pugh评分：≥10)禁用禁用肾功能损伤轻度不变不变中度不变不变重度不变不变老年患者(≥65岁)体重≥50kg不变不变体重<50kg减半减半孕妇及哺乳期妇女受孕计划期不推荐使用妊娠前2/3阶段不推荐使用(除非必需*)妊娠后1/3阶段禁用分娩期不推荐使用(除非必需*)哺乳期禁用儿童与青少年不推荐使用*如，患者的潜在益处大于对胎儿的潜在危险2222编辑版ppt特殊人群用药人群分类初始剂量40mg每日最大剂量80mg肝功高血压23利尿剂的使用电解质紊乱凝血功能紊乱NSAIDs可能导致水钠潴留，有潜在副作用爆发式由于非甾体抗炎药抑制前列腺素合成，长期使用，特别合用对肾功能有影响的药物，可能导致肾间质病变，肾功能恶化，以及水钠潴留;使用选择性更高的COX-2抑制剂更安全23编辑版ppt高血压23利尿剂的使用电解质紊乱凝血功能紊乱NSAIDs可能消化道疾病24在使用所有NSAIDs治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。当患者服用该类药物发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用NSAIDs出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。根据SFDA《关于修订非甾体抗炎药处方药说明书的通知》的要求，所有的NSAIDs都需要将“有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者”这条禁忌症写入药品说明书。由于特耐具有卓越的消化道安全性，经SFDA批准，NSAIDs说明书中要求的禁忌症“既往曾复发溃疡/出血的患者”，特耐的说明书可不增加此项内容。24编辑版ppt消化道疾病24在使用所有NSAIDs治疗过程中的任何时候，都糖尿病、痛风25糖尿病患者基础疾病较多，常伴有肝肾功能损伤，使用NSAIDs之前需评估整体风险。使用过程中应该严密监测肝肾功能。使用帕瑞昔布不必对轻度至中度肾功能损伤（肌酐清除率：30～80ml/min）的患者进行剂量调整，对于重度肾功能损伤患者可选择最低推荐剂量（20mg）开始治疗并密切监测肾功能。选择帕瑞昔布相对安全一些。痛风患者所用药物部分具有化学刺激作用，可能破坏胃肠道、引起腹泻等症状发生，对上下消化道均有不同程度的损伤，如果需要联用，建议使用选择性COX-2抑制剂。25编辑版ppt糖尿病、痛风25糖尿病患者基础疾病较多，常伴有肝肾功能损伤，风险评估2626编辑版ppt风险评估2626编辑版pptNSAIDs建议不能置于镇痛泵使用27NSAIDs适用于负荷剂量给药，小剂量维持是否可以使其血药浓度保持在有效浓度上，目前并无相关研究证实；NSAIDs与阿片类药物的相互作用是制约NSAIDs用于PCA的主要因素，如产生相互作用可能导致药物变性；（阿片类药物为碱性，NSAIDs为酸性，氟比洛芬或帕瑞昔布加入镇痛泵都会发生絮凝现象）；NSAIDs具有封顶效应，即当药物超过一定剂量时可导致不良反应的增加，而治疗作用并不相加；《麻醉药品临床使用与规范化管理培训》和用药方案中并未提到NSAIDs药物27编辑版pptNSAIDs建议不能置于镇痛泵使用27NSAIDs适用于负荷镇痛三阶梯28与阿片类药物联用：在临床研究中，当与帕瑞昔布联合用药时，可以显著减少按需给药的阿片类药物的每日需求量1,2，帕瑞昔布通过抗炎恢复患者的痛阈发挥镇痛作用，从而减少阿片类药物的用量。在所有的临床评估中，与阿片类药物按需给药不同，帕瑞昔布是固定间隔时间给药。固定时间给药的原因：帕瑞昔布通过抑制COX-2，减少炎症因子的产生，发挥抗炎作用，但是不能促进炎症因子的代谢，所以按时给予帕瑞昔布效果明显，当炎症因子浓度已经很高的时候，按需给药效果不理想。镇痛三阶梯：根据疼痛VAS评分不同，采取以非甾体抗炎药（NSAIDs）为基础用药，联合其它手段如阿片类药物、非药物治疗等，从而降低阿片类药物不良事件的发生率。HubbardRC,etal.BrJAnaesth.2003Feb;90(2):166-72MalanTP,etal.Anesthesiology.2003Apr;98(4):950-628编辑版ppt镇痛三阶梯28与阿片类药物联用：在临床研究中，当与帕瑞昔布联疼痛评估2929编辑版ppt疼痛评估2929编辑版ppt镇痛三阶梯3030编辑版ppt镇痛三阶梯3030编辑版ppt癌痛处理31疼痛评分≤3分轻度疼痛疼痛评分4-6分轻度疼痛疼痛评分≥7分轻度疼痛非甾体抗炎药-扑热息痛弱阿片类药物+/-非甾体抗炎药-扑热息痛强阿片类药物+/-非甾体抗炎药-扑热息痛反复评估及时处理持续疼痛疼痛强度和原因的再评估辅助药物治疗更换阿片类药物的类型和剂量考虑介入治疗31