大环内脂类药物的临床应用进展

大环内脂类药物的临床应用进展是一类具有14-16元大环内酯为母核的快速抑菌剂。与细菌核糖体的50S亚基结合

抑制转肽作用及（或）mRNA移位

抑制细菌蛋白质合成定义：抗菌机制：23按化学结构分类14元环红霉素、克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、地红霉素等15元环阿奇霉素麦迪霉素，交沙霉素，螺旋霉素，罗他霉素16元环4按来源和药动学规律分类第1代：天然品种，包括包括红霉

素和16元环的所有制剂第2代：为半合成品,通过对红霉素

的大环内酯环加以化学改造形成一系列衍生物，如

克拉霉素、罗红霉素、氟

红霉素、地红霉素、阿奇

霉素等第三代：泰利霉素、HMR3004、ABT2773及日本开发的TE802、TE810等程书权、马红甫，大环内酯类抗生素的药理与非抗感染临床应用；20035按年代代表药物共同特性第一代（天然品种）红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、难溶于水，在胃中溶解速度慢，对胃酸极不稳定。制成肠溶剂型后，其生物利用度又受到一定影响。第二代（半合成品种）（新大环内酯类）阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、抗菌作用增强对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌具有明显的抗菌活性具有良好的抗生素后效作用对胃酸稳定,不需制成肠溶剂型口服吸收良好,体内分布广,生物利用度高,血浆和组织细胞内浓度高而持久,可透入细胞内，半衰期长,给药次数和剂量减少不良反应较天然品少而轻第三代（含酮内酯结构）泰利霉素（telithromycin）(14元环）针对大环内酯类耐药菌，尤其是肺炎链球菌、金葡菌和粪链球菌等耐红霉素的细菌，具有强大抗菌活性，具有优良的药动学特点6Macrolide的共同抗菌特点抗菌谱窄，但比青霉素略广，主要作用对象为革兰阳性菌和军团菌属（首选药物）、衣原体属、支原体属和厌氧菌等；在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液。由于血药浓度低，一般不宜用于严重感染，仅适用于轻、中度感染。7细菌对大环内酯类、青霉素类及头孢菌素类之间无明显交叉耐药性。无严重不良反应，毒、副作用较低，可用于对青霉素过敏的患者。Macrolide的共同抗菌特点8Macrolide抗菌谱比较红霉素阿奇霉素克拉霉素泰利霉素MSSA±+++MRSA0000CA-MRSA±±±±大肠埃希菌0000卡他莫拉菌++++流感嗜血菌±+++铜绿假单胞菌0000肺炎支原体++++鸟分枝杆菌++注：+=通常临床有效或敏感菌超过60%；±=缺乏临床实验或30%~60%敏感菌；0=临床无效或敏感菌少于30%；空白=尚无资料桑德福抗微生物治疗指南，40版。9Macrolide药代动力学AbsorptionDistributionEliminationExcretion大多药物经胆汁排泄除脑脊液外各处均有肝脏代谢不耐酸，用肠衣片或酯化物10Macrolide的不良反应1.局部剌激：胃肠道反应,较常见，以红霉素为突出。不宜肌注，静脉用药可致静脉炎。故静脉滴注浓度不超过0.1%，滴速宜慢。2.肝损害:尤其是酯化红霉素,可致肝肿大,黄疸和转氨酶升高，孕妇及肝脏疾病者不宜用，婴幼儿慎用。3.耳鸣和听觉障碍4.可致药物热、药疹、荨麻疹等过敏反应。11Macrolide的不良反应阿奇霉素克拉霉素红霉素不良反应致停药13胃肠道

恶心、呕吐33++25腹泻53~68

艰难梭菌结肠炎++肝脏，肝功能异常RR+肾脏，Cr、BUN增高+4耳毒性++数字=发生频率；+=有过不良反应，但发生率不详；++=明显不良反应；0=未见报道；R=罕见，定义为发生率＜1%；空白代表尚无资料。桑德福抗微生物治疗指南，40版。12Macrolide的相互作用大环内酯类主要由肝脏代谢，与肝代谢酶结合、抑制肝细胞色素P450(CYP3A4)的活性。环孢素，抗凝剂，麦角胺，阿司咪唑，他克莫司，卡马西平，特非那定，抗精神病药物，茶碱和西沙必利等13

1、减缓合用药物的体内代谢，可产生相互作用：如竹桃霉素、红霉素；2、与其他药物相互作用小：如克拉霉素、罗红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、氟红霉素；3、与其他药物不产生相互作用：如阿奇霉素、地红霉素、螺旋霉素、罗他霉素Macrolide的相互作用14Macrolide衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染以及空肠弯曲菌肠炎、百日咳等作为青霉素过敏患者的替代药物军团菌病阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他药物联合用于鸟分支杆菌复合群感染的治疗及预防。克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。临床适应症15大环内酯类抗菌素的临床应用——抗菌作用细菌感染性疾病--抗菌作用呼吸系统感染:

泌尿生殖系统感染胃肠道感染皮肤和软组织感染其他：眼部感染(沙眼)、口腔感染、中耳炎16大环内酯类抗菌素对社区获得性肺炎的治疗17社区获得性肺炎（CAP

）常见致病原病人病原菌门诊患者肺炎链球菌（为50岁以下健康病人中常见病原菌）肺炎支原体流感嗜血杆菌肺炎衣原体呼吸道病毒IDSA/ATSconsensusguidelineonthemanagementofcommunity-acquiredpneumoniainadultsClinicalInfectiousDisease2007；44：S27-7218CAP常见病原体IDSA/ATSconsensusguidelineonthemanagementofcommunity-acquiredpneumoniainadultsClinicalInfectiousDisease2007；44：S27-72肺链仍是CAP最重要病原体非典型病原体感染不断增加多重感染常见出现频率高低19非典型病原体感染不断增加KohnoS,etal.Respirology,2006,(suppl3):79–133李为民,陈文彬实用医院临床杂志2007,4,12-15非典型病原体Moola等报道Antela等报道从欧洲到北美洲日本四川地区*肺炎支原体25%33%5.2～27.4%18.32%肺炎衣原体6～22%3.4～25.0%4.76%军团菌2～15%0.6～3.9%2.19%非典型病原体占CAP的比例Antela等报道肺炎支原体是CAP中最常见的病原体*2004～2005年,四川地区入选的273例CAPCAP常见病原体20CAP的经验治疗各国家分别制定CAP诊断和治疗指南,如ATS、IDSA、CDC、中华医学会呼吸分会40～60%的CAP患者找不到病原体注重的应用。

大环内酯类新喹诺酮类不明病因时,经验性治疗至关重要,21

IDSA/ATSconsensusguidelineonthemanagementofcommunity-acquiredpneumoniainadultsClinicalInfectiousDisease2007；44：S27-722007-IDSA/ATSCAP治疗指南门诊病人有基础疾病或近3月用抗生素

大环内酯类（强烈推荐；1级证据）多西环素（轻度推荐；3级证据）

呼吸氟喹诺酮类（莫西沙星、吉米沙星、

750mg左氧氟）（强烈推荐；1级证据）;

β-内酰胺类+大环内酯类;

（强烈推荐；1级证据）大环内酯高耐肺链感染发生率>25%的区域（MIC≥16μg/mL）

呼吸氟喹诺酮类（中等推荐；3级证据）;

β-内酰胺类+大环内酯类;

（中等推荐；3级证据）既往健康,近3月未用抗生素：22大环内酯类抗菌素对医院获得性肺炎的治疗23HAP最常见的致病菌ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.常见致病菌G+球菌

-金葡菌、表葡菌G–

杆菌

--铜绿假单胞菌

--大肠埃希杆菌

--肺炎克雷伯菌

--不动杆菌属产生物被膜2020/12/1024HAP常见致病菌易产生生物被膜WozniakDJetal.Chest.2004;125:62s-69s60％的致病菌均易产生生物被膜(Biofilm,BF)形成生物被膜的致病菌对大多数抗菌药耐药，且难以治愈，常反复感染易形成生物被膜的病原体

绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌白色念珠菌。2020/12/1025细菌生物被膜的定义Staphylococcusaureusbiofilmonanindwellingcatheter.指细菌吸附于惰性物体如生物医学材料或机体粘膜表面后，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等胞外多糖复合物(藻酸盐)，使细菌相互粘连并将其自身包绕其中形成的膜样物（有组织的细菌群体）。铜绿假单胞菌生物膜26生物被膜的形成过程27生物被膜碎片不断脱落释放出被膜表层的浮游菌，导致感染持续或反复发作。常规抗感染治疗只能杀灭浮游菌，不能杀灭被膜深层的细菌(座生菌)，于是被膜成为一感染源，导致感染反复发作。

生物被膜产生的胞外多糖主要成分—藻酸盐（抗原）,刺激机体产生抗体，这些抗体不能渗透入生物被膜，在被膜表面与抗原结合形成免疫复合物，沉积于病变组织表面，形成慢性炎症反应，导致免疫损伤。细菌生物被膜的致病机制28抑制中性粒细胞细菌生长缓慢座生菌与浮游细菌的耐药机制完全不同抗菌药物灭活酶胞外藻酸盐层可阻止抗生素接触包裹于被膜内细菌吞噬作用

，细菌从而逃避机体的免疫攻击藻酸盐能阻断中性粒细胞

（PMN）的钙通道，使PMN的趋化性

，屏障作用含有抗生素降解酶生物被膜对抗生素耐药的机制生物被膜对抗生素的抵抗，也可部分解释为何体外敏感的抗生素，体内治疗却无效29细菌生物被膜相关感染性疾病生物材料相关感染细菌在各种医疗插管及植入物表面粘附，形成生物被膜不易清除，导致难治性感染；细菌生物被膜病致病机制在于细菌在病变组织表面形成生物被膜并不断释放出游离菌，造成慢性持续性感染，同时藻酸盐导致的变态反应使周围组织损伤。30生物膜相关感染的控制

AB

C

D发展新型，能破坏BF的形成药物研究人体健康微生物BF的组成及其与宿主和睦相处的分子机制，发展新型抗感染微生态制剂。发展抗细菌粘附的生物材料。

研究已有的抗菌药物中尚未被发现的抗BF特性和新药的治疗方案。14、15环的大环内脂31Amsden,G.W.(2005).JournalofAntimicrobialChemotherapy55,10-2114元环和15元环大环内酯类作用于铜绿假单胞菌暴露于低浓度的大环内酯类，生物膜中藻酸盐的量

破坏生物膜结构抗假单胞菌抗生素和PMN能够进入生物膜中，清除生物膜庇护中的病原菌抑制细菌蛋白合成随着药物暴露抑制作用持续大环内酯最终对铜绿具有杀菌活性，即使细胞外浓度低于大环内酯对这一菌株的MIC抑制铜绿群体感应通路减少毒力因子产生

(阿奇效价最高)减轻肺病炎症性疾病持续给大环内酯类大环内酯在细胞内蓄积2020/12/1032ⅠⅢX大环内酯类联用大环内酯类联合β-内酰胺类杨新云等，药物流行病学杂志，2011，20（6）；288-290.中国社区获得性肺炎诊断和治疗指南。美国成人社区获得性肺炎诊断治疗指南（2007）彭程等，中国抗感染化疗杂志。2001,1（1）：7-9.2020/12/1033大环内酯类抗菌素的临床应用——非抗菌作用MA在吞噬细胞内高度聚集,↓改变宿主细胞的功能,↓非抗菌作用

抗肿瘤作用促胃肠动力作用对支气管哮喘的作用对纤维化的作用免疫调节、止痛作用……非感染性疾病－治疗新思路34MA的抗肿瘤作用MA通过竞争性结合P-糖蛋白、逆转或延缓化疗药物的耐受性、抑制肿瘤细胞粘附等机制,在良、恶性肿瘤、胃癌及辅助治疗癌性疼痛、预防和降低癌前病变等方面具有一定的潜在治疗价值.35红霉素抑制一些抗癌药从癌细胞内的主动外排,↑抗癌效果,并能逆转某些恶性肿瘤对抗癌药的耐药性。局部给药可烧灼浆膜,引起组织无菌性炎症,破坏细胞外分泌功能,阻碍各种病理性积液的产生将红霉素加入95%乙醇中,于左右两侧腹腔神经丛分别注入,利用其化学刺激变性作用减轻癌性疼痛MA的抗肿瘤作用36克拉霉素:

治疗多发性骨髓瘤显示出可喜苗头抑制肿瘤血管克拉霉素和阿奇霉素:

可通过抑制细胞粘附,对抗肿瘤细胞的侵袭MA的抗肿瘤作用37MA的促胃肠动力作用邹文等对大环内酯类药物的新认识齐鲁药事2007,126,484-486红霉素↓阻断细胞外Ca2+内流,同时细胞内Ca2+外流↑.↓钙离子介导了红霉素及胃动素受体(胃及十二指肠)的促动力作用,↓对胃及十二指肠具有强烈的张力性收缩作用.↓可用于消化系统疾病,如:

胃轻瘫、结肠动力疾病、功能性消化不良等.激动胃动素4“,12-双去氧红霉素衍生物alemcinal(ABT-229)——作为胃动力药开发38MA的对支气管哮喘的作用邹文等对大环内酯类药物的新认识齐鲁药事2007,126,484-486MA:抑制炎症介质释放,↓黏性分泌,↓气道高反应性,↓哮喘症状,肖启亮等用MA治疗哮喘患儿,发现阿奇霉素有类激素样抗感染作用,治疗儿童哮喘安全有效.发挥类激素样抗感染作用.39中性粒细胞（PMN）是机体特异性免疫反应的主要效应细胞,肺泡炎是肺间质纤维化早期的病变基础,此期PMN迁徙和过度激活及在肺泡内聚集是肺泡炎形成的启动环节。MA减少内毒素性肺损伤组织中PMN的聚集,明显加速PMN的凋亡。目前用于肺纤维化研究较多的MA是红霉素和阿奇霉素,小剂量口服给药,但其最佳疗程和远期效果有待进一步揭示。对术后腹腔纤维性粘连,MA的预防价值亦在积极探索。MA的抗纤维化作用40大环内酯类在呼吸科中的其他应用弥漫性泛细支气管炎（DPB）囊性纤维化COPD闭塞性支气管炎哮喘支气管扩张41Chow,L.W.etal.(2000).ClinicalandDiagnosticLaboratoryImmunology7,925-31结果：与对照组相比，术后感染发生率没有差异但克拉霉素组中，发热反应、心动过速、气促和术后单核细胞计数升高受到显著抑制（P<0.05)b：均值±SEM;c：无统计学差异大环内酯类抗菌素的短