单胺氧化酶抑制剂在抑郁症中的应用

单胺氧化酶抑制剂在抑郁症中的应用

抑郁是一种常见的精神疾病，主要表现为抑郁、厌食、睡眠障碍、自杀和其他症状。临床上有慢性和复发发作。随着生活节奏的加快以及社会竞争的加剧,人们的精神压力逐渐增大,抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病,约20%成年人在某一时期出现抑郁症状,25%~30%重症抑郁患者有自杀倾向。目前,抑郁症在世界十大疾病中排位第四,据WHO预测,到2020年将成为仅次于心脏病的第二大疾病,抑郁症正成为一个严重的全球问题。1等单胺类神经递质抑郁症的发病机制至今不明,一般认为与单胺能神经递质系统失调有关,中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)等单胺类神经递质含量过低及受体功能低下被认为是引起抑郁症的原因,单胺递质学说成为抗抑郁药研发的理论基础。目前,临床上使用的抗抑郁药绝大多数是以5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等单胺受体为靶标研制而成的。主要有以下几类:三环类抗抑郁药(TCA)、单胺氧化酶抑制药(MAOI)、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、5-HT再吸收促进剂、植物药及其它。1.1依据突变性单按氧化酶含量的检测三环类抗抑郁药从20世纪50年代以来一直是临床上应用的主要品种,常用的品种有阿米替林、氯丙嗪、多塞平及氯米帕明,适用于各种类型抑郁症。作用机理:抑制神经元对释放于突触间隙的去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的再摄取,又以抑制5-HT的再摄取为主,使突触间隙单按氧化酶含量提高而产生抗抑郁作用,从而有效地治疗抑郁症。不良反应主要来自抗胆碱作用,如口干、便秘、尿潴留、视力模糊及眼内压升高等,最严重的是心脏毒性,尤其是老年患者更易发生,如体位性低血压、心律失常、房室传导阻滞、心力衰竭、心肌梗塞等。因此,对于老年及伴有心脏病和其它躯体疼痛的抑郁症患者,三环类抗抑郁药使用受到限制。1.2选择性单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂是20世纪50年代最早发现的抗抑郁药,当时被广泛应用且有一定疗效。主要分为肼类及非肼类两种,有异唑肼、苯乙肼和异卡波肼等,由于这些药物与许多药物及特定食物(尤其是含酪胺丰富的食物)发生相互作用,引起高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重不良反应而被淘汰。选择性单胺氧化酶抑制剂(RIMA)有吗氯贝胺,克服了不可逆性MAOI的缺点,副作用低,不需要低酪胺饮食,无明显的抗胆碱能作用,抗焦虑及抗抑郁作用都较好,但大剂量时有恶心、口干、头痛、失眠、体位性低血压等副作用。作用机理:这是一种可逆性的、选择性的单胺氧化酶抑制剂,通过可逆性地抑制大脑单胺氧化酶,使单胺降解减少,使突解间隙单胺含量升高,提高脑内去甲肾上腺素(NA)和多巴胺(DA)及5-羟色胺(5-HT)的水平,从而改善病人的情绪,提高对事物的兴趣,减轻焦虑、紧张等不良精神状态,达到抗抑郁的效果。1.35-羟色胺和去肾上腺素再汲取抑制剂和去肾上腺素再汲取抑郁制5-羟色胺再摄取抑制剂分为3类,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺和去肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)及选择性5-羟色胺及去肾上腺素再摄取抑郁制(NaSSAs)。5-羟色胺再摄取抑制剂的出现弥补了TCAs类抗抑郁药服用剂量大、副作用大等不利因素,从而迅速占据了抗抑郁药市场70%的份额。1.3.1抗郁郁药药物5-羟色胺再摄取抑制剂是目前抗抑郁新药中开发最多的一类。常用的SSRIs有5种:氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰,被喻为抗抑郁药的“五朵金花”。因对5-HT选择性高,对其它递质作用小,依从性好,在世界各国均被作为抗抑郁药的首选。作用机理:选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取,增加突触间隙处的5-HT浓度,从而达到抗抑郁的目的。1.3.2采用文拉法辛怡诺思及度洛西汀5-羟色胺和去肾上腺素再摄取抑制剂临床主要应用的品种有:文拉法辛(怡诺思)及度洛西汀。作用机理:此类药品通过显著抑制5-羟色胺和去肾上腺素的再摄取而发生抗抑郁作用,而对单胺酶无抑制作用。1.3.3抗抑郁药及na本类药物的代表品种为米氮平,米氮平是全球抗抑郁药的八大品种之一。作用机理:此类药品通过间接特异性激活5-HT受体,提高脑细胞神经递质水平,阻滞中枢NA能神经元及末梢突触前膜、自身受体及5-HT能神经末梢突触前膜、异体受体,从而促进NA及5-HT释放,发挥抗抑郁作用,故该药为NA和特异性5-HT抗抑郁药。不良反应主要有瞌睡、过度镇静、口干、食欲和体重增加。1.4抑郁症状的类型本类药物主要有马普替林(Maprotiline)、瑞波西汀(Reboxetine)、米安舍林(Mianserine),适用于内源性抑郁症、心因性抑郁症及更年期抑郁症等。作用机理:阻断中枢神经突触前膜对NA的再摄取,使NA系统功能得以平衡,但不影响5-HT的再摄取。1.55i的治疗方法噻奈普汀(Tianepine,达体朗),在结构上属于TCA。安全性与耐受性优于TCA,与SSRI总体治疗没有显著差异,很少引起肝脏首关效应,生物利用度高,排泄快,适用于老年人用药。服用方法为每日3次,每次12.5mg。作用机理:主要作用于5-HT系统,促进突触前膜对5-HT的再摄取,增加囊泡内5一HT的储存,在大脑皮层,还可增加海马锥体细胞的活性,增加皮层和海马神经元再摄取5-HT。1.6抗抑郁药的活性成分植物类抗抑郁药的代表药是路优泰(Neurostan)。路优泰是天然药物圣约翰草(St.Johnswort,贯叶连翘)的提取物,其主要活性成分为金丝桃素。作用机理:路优泰作用机理复杂,动物研究显示,该药对大鼠脑细胞的5-HT、NE、DA的再摄取有明显的抑制作用,并且对以上3个系统的再摄取抑制作用具有相似的效价,这在已知的抗抑郁药中很少发现。由于该药为天然药物,即使大量使用也较安全,在欧洲及美国,该药作为非处方药(OTC),在德国已应用多年,证实有良好的抗抑郁作用。1.7-ht含量1.7.1黛力新(Deanxit,黛安神):黛力新是氟哌噻吨和美利曲辛的混合剂,用于治疗轻、中度抑郁症,尤其对心因性抑郁、更年期抑郁、躯体疾病伴发抑郁、药瘾伴发的抑郁疗效好。作用机理:氟哌噻吨作用于突触前膜DA自身调节受体,促进DA的合成和释放,使突触间隙DA含量增加;美利曲辛抑制突触前膜对NE和5-HT的再摄取,使突触间隙NE和5-HT含量增加。因此黛力新同时提高DA、NE和5-HT含量,起到抗焦虑、抑郁作用。1.7.2腺苷蛋氨酸(S-aemesyl-methionine,SAMe)是一种内源性甲基供体,可增加脑内儿茶酚胺(DA、NE)、吲哚胺(5-HT、褪黑激素)及组胺等神经递质的合成。适用于老年抑郁症及不能耐受其他抗抑郁药的不良反应者。不良反应轻微,有头痛、口干等。2抗抑郁药研究2.1开发中的药物作用机制2.1.1过分子拼接合本类药物是在单胺递质学说的基础上研发的新一代抗抑郁药,药物研发主要是通过分子拼合原理,在单一分子中引入2种药效团在体内共同发挥抗抑郁作用。初步的评价结果显示此类双重作用机制抗抑郁药在起效时间方面比SSIRS有明显的优势,疗效也有很大提高,有望成为替代SSIRS类药物的新一代抗抑郁药。2.1.2非单胺受体抑郁症的病理学研究表明一些非单胺靶标在抑郁症的发生和发展中起到重要的作用,近年发现一些非单胺受体例如代谢型谷氨酸(mGluR)受体、氨基丁酸(GABA)受体、速激肽(P物质或称NK1)受体、促肾上腺皮质激素(CRF)受体、精氨酸加压素(AVP)受