肝肺综合征病因研究进展

肝肺综合征病因研究进展

肝肺综合征（hps）是指非结合核电站心肺疾病的肝疾病患者的动脉氧合虚、动脉低氧血症、紫堇、昆明池等症状的混合体。临床上以肝功能不全、肺血管扩张、低氧血症为主要表现,其动脉血氧分压(PaO2)约为8.7～9.3kPa(65～70mmHg),最低达4.0kPa(30mmHg)。HPS发生率不低,低氧血症呈慢性进展,远期预后不良。1hps的研究HPS是肝病时所发生的一种肺部并发症,是功能性的,而非肺血管解剖缺陷所致。最初人们发现肝硬化患者常伴有程度不同的低氧血症,并引起临床工作者的重视,但它成为一个概念的提出是始自1977年Kenned和Kundson的研究发展而产生的。1988年瑞典人Eriksson及其同事也再次提出这一概念。在20多年内,HPS的研究日益受到国内外学者的重视。特别是近年来其研究进展较为迅速。1966年美国著名的ClinicsinChestMedicine专刊讨论了肺在肝病中的表现。1977年11月我国在海南省海口市召开的全国内科疾病的肺部表现学术研讨会上也就此问题作了专题研讨。HPS在整个肝病或在肝硬化中的发生率尚欠明了,即在流行病学上尚无统一而明确的数据。国外文献报道约15%～45%肝硬化患者有动脉低氧血症,PaO2<10.7kPa(80mmHg)的占58.8%;也有资料报道,在除外心肺疾患的肝硬化患者,HPS发生率约占1/3,但从今年的研究结果来看,无论国内还是国外,此百分率均呈上升趋势。这可能与HPS的研究在20余年内越来越受到国内外学者的关注有关,同时,由于一些相关学科的发展,研究方法的提高使HPS的诊断率也逐渐提高。2病因及发病机制2.1其他类型病料其病因尚未完全明确。目前认为HPS的病因主要是肝硬化和各种原因的肝细胞功能不全,其病因有非肝硬化门静脉高压,如慢性活动性肝炎、急性暴发性肝炎、胆汁淤积、α-抗胰蛋白酶缺乏症、Wilson症和酪氨酸血症等。从Kronka57例HPS的研究中可见其中各种肝硬化35例(61%),慢性活动性肝炎10例(18%),其他病因引起的12例(21%)。从国内的研究资料报道中发现HPS的主要病因也是肝硬化。因此,肝硬化引起的肝功能不全是产生HPS最常见的病因。2.2低氧主血流学并发症HPS的发病机制尚未明了。目前认为轻至中度低氧血症主要是由通气血流比例失调所致,而肺灌注扫描发现明显的低氧血症(PaO2<6.7kPa)主要是由分流所引起的。总结有关研究资料,有下列几种观点。2.2.1肺血管栓塞或血栓形成病在正常情况下,当低通气时,肺血管处于收缩状态,但是,肝硬化时肺血管的收缩现象消失,引起通气血流不均。Rodriguez-Roisin等认为肺血管反应性降低是通气血流比例比率降低的一个重要因素。此外,肝硬化时,由于肝功能不全和侧支循环形成,某些血管收缩物质未经肝脏灭活而进入体循环,引起肺血管的收缩;同时门静脉血栓或血栓生成活性物质通过门—体旁路进入肺小动脉内,引起肺血管栓塞和肝硬化患者肺小动脉管壁增厚,肺血流减少,引起通气血流比例比率增高。另外,肝硬化时由于胸、腹腔积液引起肺血管和支气管周围水肿造成机械性压迫,使小气道闭合,肺底部通气血流比例比率降低。Andrivet等采用计算机处理的通气血流比例分布模型,研究发现HPS患者的肺泡通气血流比例异常及肺内分流与低氧血症的相关性。而肝硬化患者存在的这种肺内动—静脉的分流,使血液分流入肺静脉,也引起通气血流比例失调。因此有人认为通气血流比例失调是肝硬化并发低氧血症的主要原因。2.2.2肺功能因果报应检测肝硬化患者发生的通气功能障碍多属混合型。肝硬化失代偿期时,肺间质水肿和血管扩张,它们对细支气管的压迫使气道阻力增高,引起阻塞性通气功能障碍,加之大量腹腔积液使横膈上移,以及胸腔积液时肺活动受限,肺顺应性降低;肝功能不全造成肝对组胺等物质灭活能力下降,这些物质经体循环到达肺部刺激支气管黏膜腺体上的肥大细胞,使支气管痉挛导致通气障碍。国内陆慰萱等发现肝硬化患者一氧化碳弥散量(DLCO)有障碍。Wariclc报告8例慢性肝炎合并纤维化性肺泡炎的研究中证实肺功能呈高度弥散障碍,故而导致出现低氧血症。但有人认为通气和弥散障碍不是引起肝病患者发生低氧血症的主要原因,其理由是:①肝病伴HPS患者通气不足时不伴CO2潴留,反而呈动脉二氧化碳分压(PaCO2)下降;②CO2弥散减少并不意味着氧气的弥散不足,因为二者的弥散特性不同;③即使肝病患者有影响氧气弥散的因素存在,如肺间质水肿及肺血管扩张(弥散距离增加)、血容量增加(弥散面积相对减少)和心输出量增加(弥散时间缩短)等,但由于肝硬化患者存在肺泡—动脉血氧分压差加大的情况,在一定程度上可以弥补氧气的弥散不足。有关这方面的争论有待进一步深入研究。2.2.3肺内分流的测定最早发现肝硬化患者存在肺内右向左分流的是1956年由Rydtu等通过血管造影发现的,其分流量达心输出量的20%～70%,并认为这是引起肝硬化患者发生低氧血症的组织学依据。此后,MelleMagaard亦经过放射性同位素气体研究而得到证实。此后其他学者也做出了类似的报告。如Wolfe等采用同位素99mTc-人血清白蛋白聚合颗粒(99mTc-MAA)动态肺灌注显像检查发现肝硬化病人的99mTc-MAA分流率为10%～71%,而正常人仅为3%～6%。国内也有人报道肝硬化患者肺内分流量明显增高,平均为45.6%,而正常人<7%,并认为这是由于肝毛细血管扩张和异常交通支形成的结果。Andrivet等用惰性气体消除技术对合并低氧血症的肝硬化患者进行肺内分流测定,证明肺内分流存在且指出主要位于下肺叶。文献报道尸体解剖13例(有皮肤蜘蛛痣者12例),肺检时发现肝动脉末梢扩张,同时胸膜表面静脉扩张(肺蜘蛛痣),这说明除有肺内分流外同时有门—肺静脉和门脉—胸膜分流。其机制可能是由于毛细血管扩张,并能扩散到胸膜所致,并认为实际上是动脉低氧血症所致。也有人认为与门—体分流无关。关于肺内分流机制尚不清楚,可能是肝硬化时由于前列腺素F2α、血栓素A2及其代谢产物血栓素B2、5羟色胺等未经肝脏代谢而流入肺循环,血管收缩物质和扩张物质之间失衡,导致肺血管调节障碍,使本已关闭的无功能性毛细血管前交通支开放或使正常情况下低氧性肺血管收缩功能降低。2.2.4肺血管收缩因子近来的研究发现,HPS患者不但存在肺内分流,而且存在着紧靠正常肺气体交换单位的前毛细血管扩张。肺血管造影显示为从细微蜘蛛样到明显海绵状弥散性肺内血管扩张。其机制尚不明了,推测与下列因素有关:①心输出量增加和血管容积的扩张。肝病患者的高动力血液循环表现在心输出量增加、动脉血压和外周阻力降低,30%～40%的肝硬化患者的心输出量增加。Braillon的研究表明血液循环高动力程度与肝细胞功能不全的程度呈正相关,而另一些学者的研究结果表明门静脉高压是高动力血液循环的必要条件。有关这方面还有待进一步研究。②多种血管活性物质的参与,即肺内血管收缩因子与扩张因子失衡。肝硬化时门脉高压所致的体循环分流及肝细胞代谢机制减低,可使未经灭活的血管活性物质进入体循环导致肺内毛细血管扩张。包括扩血管物质如一氧化氮(NO)、血管活性肠肽(VIP)、胰高血糖素(glucagon)、神经肽物质A、P物质、前列腺素(PG)等。其中NO在发病因子中颇受重视,有报道在HPS患者呼出气中增高,而肝移植术后转为正常。我院曾有人用硝酸还原酶法测定了肝硬化门脉高压大鼠肺组织中的NO含量,结果发现其明显高于正常对照。内源性NO是新型的细胞内信使和神经递质,也是强烈的血管舒张因子,它是左旋精氨酸(L-Arg)通过NO合成酶(iNOS)的催化而产生NO。Arether等发现NO能激活肺动脉的鸟苷酸环化酶,使肺血管内环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高,从而使血管扩张。还有人认为可能是与内皮素(ET)等缩血管物质被抑制或缺乏有关。但也有人在动物实验中观察到低氧能增加肺和肾脏中ET-1基因的表达,那么肝硬化时血中缩血管物质如内皮素等的增加与体循环系统血管扩张似乎是矛盾的。本人认为虽然肝硬化时低氧、内毒素的作用下能够使血循环中缩血管物质增加,但不足以对抗扩血管物质的作用,且单一的一种血管活性物质均不能发挥作用,这是多种血管活性物质参与或介导的结果,有待进一步的研究和探索。③低氧性肺血管收缩功能(hypoxicpulmonaryvaso-constriction,HPV)发生障碍。由于肺血管内皮细胞可能对缩血管物质的敏感性下降,因此发生HPV障碍。Rodrignez-Rosion等对肝硬化患者的通气血流比例和肺血管反应性研究发现,HPV反应正常者,其全身和肺部血液动力学和气体交换正常;相反,HPV反应减弱者则全身血管扩张、心输出量增加、全身高动力状态以及肺血管扩张、通气血流比例失调和动脉低氧血症。2.2.5合并hps的发病机理导致HPS的发生还有其他因素,如肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH),一般认为从门脉高压的诊断到PAH发生为2～15年。其机制可能与肝病时自身免疫功能紊乱及门脉高压时起源于胃肠道的内源性血管收缩物质经门腔吻合支或门腔分流直接进入肺循环,引起肺血管收缩而致。此外,肝硬化时,氧离曲线多为右移,使氧与还原血红蛋白亲和力下降而发生低氧血症。综上所述,肝病时并发HPS的发病机理是由众多因素共同参与所致,是肝病时全身代谢和血流动力学紊乱的一部分,而且随着病情的进展又将必定参与全身代谢和血流动力学紊乱的发生和发展,是相互作用的必然结果。在这一过程中一些血管活性物质起了重要的作用,其机制较复杂,目前在这方面还未阐明,如究竟有多少血管活性物质参与,是如何参与介导等,有待进一步深入研究。3临床表现HPS的发展缓慢,早期多无明显自觉症状。HPS患者中约有80%因肝病就诊,而无肺部症状主诉,随着肝病进展出现以下表现。3.1呼吸相关的并发症一般认为低氧血症的程度较轻,PaO2在10.7kPa以下,少数程度较重PaO2<4.0kPa。由于低氧血症的程度不同,患者可有运动性呼吸困难、胸闷、气短、紫绀,严重者还可以发生晕厥。此外有立位性缺氧(orthodexia),即由卧位改变为立位时呼吸困难和紫绀加剧,或平卧呼吸,这是因为肺血管扩张主要位于两肺基底部,直立位时,因重力作用影响,流经肺下野的血流量增多,致使肺内右至左分流量增多,氧合障碍进一步加重,缺氧加剧。立位性缺氧和/或平卧呼吸不仅有助于HPS的诊断,也可反映肺血管扩张的部位和程度。3.2疼痛的原因主要表现为杵状指(趾)以及关节肿大、疼痛,长骨远端的进行性、对称性骨膜增生和新骨形成等。大多数病例均伴有杵状指(趾),但也可见杵状指(趾)单独出现。3.3肺功能改变,肺通气量、最大通气量、最大通气量、最大通气量、最大通气量、最大通气量、最大通气量和呼吸指数降低,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,呼吸指数下降,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,肺功能改变,徐希岳等和刘安华等的研究发现肝硬化病人都有不同程度的肺功能改变,肺活量、肺通气量、最大通气量均减少,氧合指数减少,肺泡动脉氧分压和呼吸指数增大。但近年有人研究发现肝硬化低氧血症患者的肺功能基本正常。3.4神经系统损伤由于脑细胞对于缺氧特别敏感,所以HPS患者可以发生脑水肿、颅内高压等神经系统症状。3.5慢性心力衰竭由于HPS患者的高动力循环,有些患者还可出现四肢潮红温暖、脉搏有力,由于心输出量增加,外周阻力降低,又可表现血压偏低,但较少发生慢性心力衰竭。绝大多数患者可有心界扩大,三尖瓣区可闻及Ⅱ～Ⅲ级收缩期杂音。另外,有报道肺血管扩张(肺蜘蛛痣)与皮下蜘蛛痣和食管静脉曲张相关,特别是皮下蜘蛛痣被视为肺内血管扩张的皮肤表现标记。因为Berthelot等发现有皮下蜘蛛痣的肝硬化患者更易出现低氧血症。Krowka等提出HPS的三联征:皮下蜘蛛痣、门脉高压和杵状指(趾),并指出肝病患者出现该三联征时,应严重提示HPS的发生。4诊断4.1pas的出现HPS患者的PaO2常<9.33kPa,血氧饱和度降低。其低氧血症分级为轻度PaO2为7.30～6.65kPa;中度为5.30～6.64kPa;重度为<5.30kPa,氧离曲线右移。有资料报道PaO2<8kPa的肝病患者常提示有HPS的存在。若伴有高动力循环和过度换气的患者,PaO2有时不能反映缺氧的情况,而肺泡气—动脉血氧分压差[P(A-a)O2]可以在PaO2正常时加大,因此,P(A-a)O2是估计氧合作用较敏感精确的指标。由于HPS患者存在肺动—静脉分流,因此,血流动力学测定可见肺血管阻力降低、心排出量增加、收缩期和舒张期肺动脉压降低。4.2x线胸片表现大多数HPS患者的立位X线胸片正常。少数患者X线胸片表现有:①以下肺野为主的弥散性小粟粒影;②肺动脉干扩大;③肺纹理增强。这可能与血管扩张有关。4.3左心右-左分流搅动生理盐水或吲哚氰蓝绿(indocyaninegreen)形成直径60～90μm之微泡,然后注入周围静脉。在正常情况下,微泡在通过毛细血管床(直径8～15μm)时被吸收,因而在超声心动图上仅在右心显像而不能在左心看到。如果肺内或心内存在右-左分流,则微泡从右心通过扩张的肺血管,约经过3～6次心跳可在左心被发现,并沉积在左心房。此法可区分左右分流和肺内分流。Krowka等用该方法证实肝硬化患者13.2%存在肺内右-左分流。4.49m凝集白蛋白的性质Tc-MAA本法为侵入性方法,对肺内血管扩张具有诊断价值。其原理为20～50μm凝集白蛋白不能通过正常毛细血管,如果患者存在肺血管扩张及肺内分流,则可进入体循环而显示于脑和肾等肺外器官。由计数算出的右—左分流率在正常人为3%～6%,而HPS患者的分流率为10%～71%,故本法可以对肺内血管扩张及分流程度进行定量评价。4.5进展型pa机构是侵入性技术,危险性较大,但可排除慢性血栓性疾病,可以确定HPS的肺血管异常类型,并可指导治疗。Krowka等依据肺血管造影所见将HPS的肺血管异常诊断分作两型:Ⅰ型最为多见,又分为呈正常或呈弥漫性微细蜘蛛状血管异常之“极小型”(typelminimalpattern)和弥漫性海绵状及呈虫蛀状血管异常的“进展型”(typel-advancedpattern),此型吸入100%的氧气可以使PaO2上升;Ⅱ型较少见,以断续的局部动脉畸形或交通支形成为特征,对吸入100%氧气无反应。HPS的诊断尚无统一标准,1987年Rodriguez-Roisin等提出以下4项可供诊断时参考:①有慢性肝病存在(酒精性肝硬化、坏死后性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎),可无严重的肝功能不全;②无心肺疾病,胸部X线检查正常或伴有两肺底的结节状阴影;③肺气体交换异常。肺泡—动脉氧的梯度增加(≥20kPa),可有低氧血症;④肺外静脉有放射性同位素标记物,或超声心动图阳性,提示肺内血管异常。1996年Chang等提出的HPS诊断标准为:①肝功能不全;②低氧血症,卧位休息呼吸空气时的肺泡气—动脉血氧分压差≥2.67kPa或立位性缺氧;③肺内血管扩张。5治疗HPS患者的治疗尚无特效方法。目前有以下几种方法试用。5.1高血压病病人管口给予低流量氧一旦确诊为HPS,应首先纠正低氧血症。早期病人经鼻导管给予低流量氧即可,随病情发展逐步提高给氧量。肺血管造影Ⅰ型给氧效果好,而Ⅱ型吸氧效果差,病情较重者单纯氧疗效果差。5.2血管扩张者主要是用来阻断循环中的血管扩张活性物质。其依据为目前认为HPS的发生为肝功能不全导致体内多种血管活性物质增多而致肺血管扩张等造成HPS的发生。许多医学工作者及学者试图用扩血管物质的拮抗剂进行治疗,亦有试用缩血管物质者。但因HPS的发病机制尚未明了,故药物治疗的效果尚不肯定,还处于试用、研究阶段。5.2.1消炎痛对肺损伤动脉氧合作用的影响Shijo等给HPS患者应用吲哚美辛(indomethacin),75mg/d,疗程为6d,结果显示:PaO2由5.87kPa(44mmHg)上升至6.67kPa(50mmHg),肺泡—动脉血氧分压差由10.8kPa(81mmHg)下降至10.13kPa(76mmHg)。说明消炎痛能抑制前列腺素的合成,提高肺损伤动脉的动脉氧合作用。临床研究还发现消炎痛可降低慢性阻塞性肺病患者的静脉混合氧分压,提高动脉氧分压。但有人