风湿病与肾专业知识讲座

风湿病几个第1页a风湿性疾病分类

根据ACR标准1、弥漫性结缔组织病（类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等）2、与脊柱炎有关关节炎（强直性脊柱炎，反应性关节炎等）3、骨性关节炎4、感染所致风湿性综合症5、伴有风湿性疾病代谢性或内分泌性疾病（痛风等）6、与肿瘤有关风湿病7、与神经血管疾病有关风湿病（血管炎等）8、骨及软骨疾病（骨质疏松症等）9、关节外疾病10、其他有关节体现疾病

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从这里我们能够看出，风湿病是一种大概念。

第2页风湿免疫病---多系统受累3

T,Bcells,MacrophageTNFa,IL1,IFNg,IC,C3血管炎是多系统受累关键第3页第4页第5页第6页第7页第8页第9页第10页第11页第12页第13页第14页第15页第16页第17页第18页第19页第20页第21页第22页ACR/EULARcriteriafortheclassificationofSScThesecriteriaareapplicabletoanypatientconsideredforinclusioninanSScstudy.Thecriteriaarenotapplicabletopatientswithskinthickeningsparingthefingersortopatientswhohaveascleroderma-likedisorderthatbetterexplainstheirmanifestations.Patientswithatotalscoreof≥9areclassifiedashavingdefiniteSSc.ItemSub-item(s)WeightSkinthickeningofthefingersofbothhandsextendingproximaltotheMCPjoints(sufficientcriterion)9Skinthickeningofthefingers(onlycountthehigherscore)PuffyfingersSclerodactylyofthefingers(distaltoMCPjointsbutproximaltoPIPjoints)24Fingertiplesions(onlycountthehigherscore)DigitaltipulcersFingertippittingulcers23Telangiectasia-2Abnormalnailfoldcapillaries-2Lunginvolvement(maximumscoreis2)PulmonaryarterialhypertensionInterstitiallungdisease22Raynaud’sphenomenon-3SSc-relatedautoantibodies(maximumscoreis3)AnticentromereAnti-topoisomeraseIAnti-RNApolymeraseIII3VandenHooganFetal.ArthritisRheum2023;65:2737-47第23页Majorcriteria

-Raynaud’sphenomenon

-Antibodies

(ANA,anticentromere,anti-topoI)

-Diagnosticnailfoldvideocapillaroscopy

Additionalcriteria

-Calcinosis

-Puffyfingers

-Digitalulcers

-Dysfunctionoftheoesophagealsphincter

-Telangiectasia

-GroundglassatchestHRCTDiagnosisismadebysatisfactionof:all3majorcriteriaor2majorplusoneofadditionalcriteriaMatucci-CerinicMetal.AnnRheumDis2023;68:1377-80ProvisionalcriteriafordiagnosisofveryearlySSc

EULARSclerodermaTrialandResearchgroup(EUSTAR)PreliminarycriteriaforthediagnosisofveryearlydiagnosisofSScKoenigMetal.ArthritisRheum2023;58:3902-12Sensitivity47%Specificity98%ACAanti-topoIanti-Th/Toanti-RNAPIII第24页肾脏轻度或间歇性蛋白尿少有红细胞或白细胞70％蛋白尿患者—高血压—肾功能衰竭SSc“肾危象”：SclerosisCrisis肾损害发展急剧突然出现急进性高血压演变为肾功能衰竭SSc主要死亡原因之一第25页SRC临床体现急骤进展重度高血压头痛、视力下降、急性左心衰ARF少尿、蛋白尿、血尿、颗粒管型微血管性溶血性贫血患者血浆肾素水平升高第26页dcSSclcSScTherapy:VascularIdentificationandtreatmentofsevereorgan-basedcomplicationsTherapy:VascularImmunosuppressive(Antifibrotic)SYSTEMICSCLEROSISOverlapSScPakozdietalJRheum2023Overlapfeatures332of1700(20%)SSccasesMyositis 43%Arthritis 32%Sjogren’s 17%SLE 8%Manageaccordingtoseverityandactivityofoverlapfeatures–arthritis,myositis,lupusManagementofcommonmorbidityRaynaud’s,upperGI,anorectaldisease,erectiledysfunction,calcinosis,telangiectasiaManagementofsystemicsclerosis第27页PulmonaryarterialhypertensionSclerodermarenalcrisisSystemicsclerosisasavasculardisease第28页SRCACEI治疗早期积极使用ACEI能够使部分病人避免透析治疗虽然病人肌酐升高也要使用50％已透析SRC病人最后能够脱离透析SRC脱离透析病人预后同未发生SRCdSSc病人同样好SRC预后23年随诊无肾脏损害体现者，死亡率10％有肾损害者死亡率60％应用ACEI此前SRC一年存活率22％五年存活率18％应用ACEI之后SCR一年存活率76％五年存活率65％第29页IstherearoleforACEiprophylaxis?ACEihavenobenefitforRPordigitalulcers–QUINStrial1UseofACEi/ATIIblockerspriortoSRCassociatedwithtrendtowardsworseoutcome2,3PooleddataanalysisfromtwostudiesgivesOR2.4(1.0-5.7CI)and

p=0.059Chi-squaredvalue3.64RecentprospectiveinternationalcohortstudyraisedsimilarconcernsNodialysisDialysisandrecoveryDialysiswithoutrecoveryTotalPre-SRCACEi/ATII7(35%)3(15%)10(50%)20Nopre-SRCACEi/ATII20(42%)14(29%)14(29%)48Total27172468Oddsratio0.750.432.5Oddsratio95%CI0.26-2.20.12-1.60.85-7.0Fisher’sexacttestpvalue0.780.360.161.Glidden,etal.ArthritisRheum2023;55:3837-46.2.Penn,etal.QJM2023;100:485-94.

3.Teixeira,etal.AnnRheumDis2023;67:110-6.4.PennandDenton.CurrOpinRheum2023;20:692-6.5.Hudsonetal.IntJRheumatol.Epub2023.第30页糖皮质激素/免疫抑制剂有内脏损害弥漫型SSc患者肌炎、间质性肺炎、心肌病变、心包积液、肾炎强松30～40mg.d-1，连用3～4周后逐渐减量，以＜15mg.d-1维持不能制止本病进展大剂量也许诱发SRC

对弥漫型SSc尤其是伴有肾脏、肺脏等内脏损伤患者，在给予强松同步需联合使用免疫抑制剂RheumDisClinNorthAm.2023May;29(2):409-26.常用有环磷酰胺

ClinRheumatol.2023Oct;22(4-5):289-94.ArthritisRheum.2023Aug;48(8):2256-61.

依木兰ClinRheumatol.2023Aug;23(4):306-9.CyA

InternMed.2023May;43(5):397-9雷公藤等

造血干细胞移植

（ExpertOpinBiolTher.2023Oct;3(7):1041-9.）第31页强化疗＋自体干细胞移植

可维持皮肤和脏器功能稳定>3年欧洲最早报告47例，移植有关死亡17%欧洲多中心研究57例，死亡率8.7%（美、法研究，相同成果）FargeD.AnnRheumDis.2023Aug;63(8):974-81.多中心前瞻性研究：重症、致死性损害比较移植和传统治疗优劣免疫重建BestPractResClinHaematol.2023Jun;17(2):233-45第32页免疫抑制剂

对弥漫型SSc尤其是伴有肾脏、肺脏等内脏损伤患者，在给予强松同步需联合使用免疫抑制剂常用有环磷酰胺(2-2.5mg/kg/d)ArthritisRheum.2023Aug;48(8):2256-61.

依木兰ClinRheumatol.2023Aug;23(4):306-9CyA

InternMed.2023May;43(5):397-9.雷公藤等第33页肾脏疾病已成为危害人类健康严重问题根据WHO2023年公布数据中国肾病及肾炎发病率大体为40-120/100,000人1肾小球肾病,尤其是IgA肾病发病率成逐年上升趋势。21."WHODiseaseandinjurycountryestimates".WorldHealthOrganization.2023..RetrievedNov.11,2023.2.JaeHyunChang,DongKiKimetal.ChangingprevalenceofglomerulardiseasesinKoreanadults:areviewof20yearsofexperienceNephrolDialTransplant(2023)24:2406–2410第34页原发性肾小球疾病为病因患者占50%以上2023年中华肾脏病学会对CKD住院病人流行病调查：原发性肾小球疾病为病因患者占50%以上继发性肾病主要是糖尿病性肾病和狼疮性肾炎中国肾脏病学进展.2023ACCSN，PrimarySession,Pro.XiangmeiChen第35页原发性肾小球疾病病理类型分布65.4%其他原发性肾小球疾病13.5%47.0%12.6%12.0%3.6%11.0%王海燕.肾活检患者肾脏病组成十年对比分析.临床内科杂志2023年活检CKD患者中65.4%仍是原发性肾小球疾病其组成如右图所示第36页糖皮质激素结构细胞。。。。。炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌腺体

细胞因子介质

渗漏２受体

腺体分泌

数量（凋亡）

细胞因子

数量

细胞因子

数量糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用王海燕,肾脏病学第三版第37页肾脏疾病中免疫启动连续炎症反应与脏器损伤患者体液免疫及细胞免疫在肾小球炎症反应进展中均扮演主要角色抗体沉积细胞介导免疫机制补体激活肾小球肾炎激活驻地细胞(ResidentCells)血流动力学变化细胞生长因子合成循环系统内白细胞大量涌入基因原因On–off免疫系统启动连续炎症结痂抗炎分子和白细胞清除治愈ONOFF抗体和免疫复合物沉积是造成炎症反应进展和肾小管损伤主要机制3.DONALDE.HRICIK,M.D.,etal.Glomerulonephritis.NewEnglandJournalofMedicine.1998;339(13):888–899.第38页肾小球基底膜损伤与蛋白尿发生有关第39页激素抑制炎性反应，减少足细胞损伤有关蛋白尿形成Podocyteinjuryleadsproteinuriaandfootprocesseffacement,progresstoglomerulosclerosisifrepairandresolutiondoesnotoccur(Shankland,2023)第40页蛋白尿严重程度与肾功能下降速率显著有关对MDRD研究数据分析显示---CKD患者蛋白尿水平直接影响其肾小球滤过率下降速度.---蛋白尿越严重，肾功能下降越快!Klahretal.NEnglJMed1994;330(13):877-84

第41页蛋白尿是LN常见临床体现之一L.Bonoetal.Q.J.Medicine1999;92:211-218第42页II型LN(系膜增生性mesangial-proliferativeLN)尽管目前尚无治疗II型狼疮肾病范围蛋白尿前瞻性研究，但能够参照MCD/FSGS类型肾病综合征给予治疗。”--即使用RAS阻断剂+激素.KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2023第43页狼疮性肾炎LNLN治疗狼疮肾外体现尿蛋白<1g/dI型LN轻微系膜性II型LN系膜增生性III型LN局灶性IV型LN弥漫性V型LN膜性治疗狼疮肾外体现CNI+激素(同MCD)尿蛋白>3g/d初始治疗糖皮质激素(1A)联合环磷酰胺(1B)或MMF(1B)维持治疗(1B)糖皮质激素联合硫唑嘌呤或MMF小剂量激素联合CNI完全缓和12个月后仍未缓和减量肾功能正常且无肾病范围蛋白尿1.ACEI/ARB治疗2.激素和免疫抑制剂仅用于治疗肾外体现连续存在肾病范围蛋白尿糖皮质激素联合另一种免疫抑制剂包括环磷酰胺(2C)CNI(2C)硫唑嘌呤(2D)MMF(2D)不能耐受Aza或MMF再次活检肾功能反跳KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2023第44页抗原呈递细胞协同刺激抗原信号1信号2信号3钙调磷酸酶MAP激酶T细胞细胞核m-TOR细胞周期核苷酸合成白介素-2白介素-15T细胞活化3个信号传导途径糖皮质激素阻断炎性反应发生糖皮质激素第45页糖皮质激素抗炎作用及免疫抑制作用减少肾脏组织损伤T－淋巴细胞生长激素受体单核巨噬细胞免疫反应免疫复合物沉积组织损伤启动炎性反应IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎症因子转录释放炎症介质第46页肾小球疾病患者Biopsy病理分型及诊断是否应使用激素？是否选择合理激素选择合理起始剂量单药或联合观测疗效及安全性选择其他治疗办法合理维持用药时间合理停药及时合理进行副反应处理关注肾小球疾病治疗中激素合理使用合理减量方案合理使用激素需要关注问题：何种病理类型？起始激素时机？激素剂量？治疗时间？减量方案？第47页肾小球疾病治疗“双核”处理：

关键药品是激素，关键目标是减少蛋白尿减少蛋白尿减少动脉压减少总胆固醇减少血小板聚集第48页KDIGO指南中明确需要激素治疗肾小球疾病病理分型及诊断小朋友激素依赖性肾病（SSNS）小朋友激素抵抗性肾病（SRNS）成人微小病变肾病（MCD）局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）膜性肾病（MN）膜增生性肾小球肾炎IgA肾病寡免疫局灶性节段性坏死性肾小球肾炎抗肾小球基底膜抗体肾炎过敏性紫癜性肾炎狼疮性肾病（LN）原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2023第49页原发性肾小球疾病对于糖皮质激素治疗反应不一样需联合治疗单药良好微小病变肾病局灶节段性肾小球硬化膜性肾病

膜增生性肾小球肾炎IgA肾病新月体肾炎90%患者对GCS治疗敏感，伴随患者年纪增加，糖皮质激素有效率有下降趋势。对于激素抵抗型患者需要再评定寻找病因单纯激素治疗疗效常有限，起效较慢，平均完全缓和时间为3-4个月，需加用免疫抑制剂治疗。单用糖皮质激素治疗经常无效或疗效有限，多主张联合使用免疫抑制剂。一般主张体现为严重肾病综合征、肾功能减退时使用糖皮质激素。潜在价值强调激素联合其他药品（免疫及非免疫药品）综合治疗I型：甲泼尼龙冲击，继之足量糖皮质激素治疗，联合其他免疫抑制剂。II型：提议糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，详细使用方法参见I型新月体肾炎。糖皮质激素治疗也许对改善I型MPGN患者肾功能有效，尤其对小朋友KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2023第50页不一样病理类型对激素治疗敏感度不一样病理类型起始激素治疗缓和率小朋友肾病综合征单用（1B）中-高MCD单用（1C)高MNACEIorARB起始治疗6M后，GCs联合免疫抑制剂治疗（1B）中FSGSGCs单用或联合免疫抑制剂中-高IgAACEI/ARB起始治疗3-6M后，给予激素治疗中LN单用或联合免疫抑制剂中轻度系膜增生性肾炎联合低KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2023第51页无偿热线：800-830-5160会员热线：400-700-5160第52页无偿热线：800-830-5160会员热线：400-700-5160第53页“patientstreatedwithshort-coursecyclophosphamidehadahigherprobabilityofexacerbationsthanthosetreatedwithlong-coursecyclophosphamide(p<0·01)”激素+环磷酰胺方案

起始治疗+长期维持治疗能显著减少狼疮复发第54页KDIGO肾小球疾病指南中激素合理治疗时间病理类型起始激素剂量治疗时间小朋友肾病综合征60mg/m2/d或2mg/kg/d4-6周MCD1mg/kg/d，最大80mg/d缓和后，6个月内减量MNM1，3，5：iv:1g/d*3d+oral:0.5mg/kg/d*27d交替6个月FSGS1mg/kg/d，最大80mg/d大剂量最少4周，可延长至16周或完全缓和.6个月内减量IgA0.8-1mg/kg/d起始剂量维持2月,后4月逐渐减量LN<10mg/d最少1年轻度系膜增生性肾炎<10mg/d不超出6个月KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2023第55页特发性FSGS泼尼松或泼尼松龙:（2C)1mg/kg/d,Max:80mg/d，or隔日2mg/kg/d，Max：120mg/d糖皮质激素起始治疗(1C)6个月内激素迟缓减量（2D）复发FSGS糖皮质激素相对禁忌症或不能耐受大剂量患者激素抵抗(2C)大剂量激素+MMF（2C）不耐受环孢素CNI联合低剂量泼尼松：（2B)连续治疗1年，后迟缓减量，每2个月减少本来剂量25%(2D)停用CNI缓和6个月未缓和大剂量激素维持4周(2D)大剂量激素维持16周(2D)完全缓和未完全缓和局灶性节段性肾小球硬化FSGSKidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2023FSGS完全缓和后，大剂量激素维持4周；未完全缓和，大剂量激素维持16周，临床需要愈加关注平衡获益问题第56页缓慢减量起始足量治疗早期给予足够抗炎强度：美卓乐0.8mg/kg（或强松1.0mg/kg），治疗8周-12周迟缓减量足量起始治疗后每2周减量10%，避免减量过程中应激不足长期维持以生理剂量10mg/d继续治疗6-12周第57页狼疮性肾炎LN有关减量：在完全缓和后维持治疗最少1年减量过程中如出现肾功能或蛋白尿反跳，需将剂量调整回之前水平。KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2023LN治疗狼疮肾外体现尿蛋白<1g/dI型LN轻微系膜性II型LN系膜增生性III型局灶性LNIV型弥漫性LNV型膜性LN治疗狼疮肾外体现CNI+激素(同MCD)尿蛋白>3g/d初始治疗:糖皮质激素(1A)联合环磷酰胺(1B)或MMF(1B)维持治疗(1B):糖