支气管扩张抗胆碱药

支气管扩张药“…M胆碱受体阻断药作为支气管扩张药，抗胆碱药物在治疗阻塞性气道疾病(包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病)方面有重要地位。抗胆碱药物是除0受体激动药和茶碱类药物以外的另一种支气管扩张药，很早就被发现具有治疗哮喘的作用。但目前它仅作为哮喘的二线用药。随着更为有效的长效抗胆碱药物问世，它治疗哮喘的地位又得到了重视。吸入抗胆碱药物不易吸收入血，因而全身不良反应小。【药理作用及作用机制】肺副交感神经通路中各胆碱能受体的主要作用如下:M1受体在副交感神经节中促进胆碱能神经递质通过；M2受体在节后神经通过负反馈作用抑制乙酰胆碱进一步释放；M3受体主要存在于气道平滑肌中与乙酰胆碱结合引起气道收缩。抗胆碱能药物可以选择性地阻断M1、和M3受体，通过竞争性拮抗乙酰胆碱对毒蕈碱受体(M受体)的作用，抑制气道平滑肌上的M受体达到副交感神经抑制作用。抗胆碱药阻断M受体后通过抑制细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的转化提高环磷酸腺苷(cAMP)的活性来降低细胞内钙离子浓度,从而松弛气道平滑肌，舒张支气管，抑制气道腺体的黏液分泌。阿托品是非选择性M胆碱受体阻断药，副作用较多，因而不用于哮喘治疗。【临床应用及作用机制】支气管哮喘哮喘是一种由嗜酸粒细胞、肥大细胞以及淋巴细胞等多种炎细胞参与的非特异性气道炎症性疾病。胆碱能神经是成年人支气管收缩的最主要途径，尽管哮喘发作时影响因素很多,但主要因素是机体对胆碱能神经的收缩作用反应增强同时对B2肾上腺素能神经的敏感性下降。目前已知，副交感神经通过释放乙酰胆碱收缩气道平滑肌参与哮喘气道痉挛的发生,代表哮喘本质的慢性气道炎症能增强副交感神经反射引起的气道痉挛，这是抗胆碱药物治疗哮喘的理论基础。抗胆碱药物更适用于有吸烟史的老年哮喘患者。副交感神经兴奋在引起哮喘尤其是夜间哮喘发作中起了重要作用，然而有效的抗胆碱药物(如异丙托漠铵)的作用有限，因此被用作二线药物，尤其适用于对B2受体激动剂耐药的哮喘患者。慢性阻塞性肺疾病COPD患者有气道高反应(AHR)和胆碱能神经张力异常增高及胆碱能神经反射加强的特征，其原因可能是胆碱能神经节内神经传递增强，乙酰胆碱(Ach)释放量增加,气道对内源性Ach反应性增高,毒蕈碱M2受体功能低下使其抑制性反馈调节功能障碍也是造成胆碱能功能亢进的原因。迷走神经张力增高一方面导致支气管平滑肌收缩，另一方面引起气道黏膜下腺体高分泌。Ach可以诱导成纤维细胞和肌纤维母细胞增殖，因而在气道重塑过程中发挥突出的作用。因而抗胆碱作用对于COPD治疗有效。目前临床用于COPD治疗的抗胆碱药主要有异丙托漠铵、氧托漠铵和噻托漠铵，且都以吸入为主。抗胆碱药物对慢性阻塞性肺疾病患者的疗效优于对哮喘患者的疗效。【不良反应】天然抗胆碱药物有许多副作用，如口干、颜面潮红等，因此难以被患者接受。随着药物研究的进展，尤其是异丙托漠铵季铵结构类药物的发现，使抗胆碱类药物成为安全有效的支气管扩张剂。吸入型抗胆碱能药物!,在目前批准的范围内，使用效果具有普遍良好的耐受性。口干是此类药物在临床上最常见的不良反应，但通常无需停药。矛盾性支气管痉挛是另一个很少发生但比较严重的不良反应。若患者用药1h内出现喘息、胸闷或呼吸困难加重等吸入现象，药物治疗应中断。使用抗胆碱药物过程中应注意如下问题:对阿托品及其衍生物包括异丙托漠铵、噻托漠铵过敏者禁用。龋齿患者使用抗胆碱药物更易引起口干。慎用于闭角型青光眼患者，抗胆碱药物可引起眼痛、视物模糊、幻视以及结膜充血。慎用于前列腺肥大患者，抗胆碱药物可引起尿潴留以及膀胱不适。心律失常者慎用。老年患者及肾功能、肝功能不全患者应使用推荐剂量。吸入抗胆碱药物可能会引起支气管痉挛，所以不推荐用于急性支气管痉挛的最初治疗或急救治疗。异丙托漠铵异丙托漠铵(ipratropiumbromide,异丙托品)是目前临床上使用最广泛的季铵类抗胆碱药，吸入后5min左右起效,30〜60min达峰值，持续4〜6兀吸入后，约10%进入肺内,极少部分被吸收进入血循环和血浆白蛋白及al-酸性糖蛋白结合，然后被水解灭活，其半衰期为116h;大部分滞留于口腔及上呼吸道,然后咽入胃内,以原型自消化道排出。由于对M受体亚型无选择性，其与M2受体结合后可促使突触前Ach释放，因而会削弱拮抗M3受体的支气管舒张作用。异丙托漠铵能明显改善COPD患者的肺功能、运动耐量、呼吸困难和睡眠。异丙托漠铵与B2受体激动剂联合应用具有叠加、互补作用，与单独应用B2受体激动剂，前者能显著提高肺功能，缩短住院时间，且副作用无明显增加，目前推荐两者联合应用治疗重症哮喘。噻托漠铵噻托漠铵(tiotropium，思力华)是一种新型、强力和长效的选择性吸入型胆碱能受体拮抗剂，它不容易被胃肠道吸收，全身副作用小。噻托漠铵与异丙托漠铵同M1、M2和M3受体的亲和力大致相等，但是，噻托漠铵从M1、M3胆碱能受体复合物上解离的速度要比从M2胆碱能受体复合物上解离的速度慢。因此，噻托漠铵能减少因M2胆碱能受体阻断而导致的支气管收缩、唾液分泌和瞳孔散大等不良反应，从而大大提高支气管扩张的效能并延长作用时间。噻托漠铵不仅可以舒张气道平滑肌而且具有抗炎、抑制气道重塑等作用。适用于哮喘等气道痉挛及气道高反应性患者的长期使用。本品禁用于对阿托品及其衍生物包括异丙托澳按等过敏、急性支气管痉挛的患者。慎用于窄角型青光眼、前列腺肥大以及膀肤颈阻塞的患者。肾功能损害患者使用本品时应该密切监测不良反应的发生。本品为妊娠类药，慎用于孕妇、哺乳妇女和婴幼儿。【参考文献】那志敏，宋伟东，何旭.抗胆碱能药物的应用[J].中国中医药现代远程教育,2012,10(1)毛辉.抗胆碱药物在支气管哮喘治疗