化学制药工艺技术-课件-项目一-认识化学制药技术

项目一认识化学制药技术《化学制药工艺技术》教学目标0102031.具有利用书籍、期刊与网络等手段查阅化学制药行业动态能力。2.具有利用有机化学、药物合成反应以及药物化学知识能力。能力目标1.掌握化学制药工艺技术的含义、特点、研究对象和相关内容；2.了解化学制药工业的国内外发展动态以及药物的研制到生产的过程1.培养诚实守信、团结协作、爱岗敬业及工匠精神；2.培养安全、环保、健康生产意识；3.培养分析问题和解决问题的能力；4.创新能力培养等。知识目标素质目标化学制药工艺学的研究对象和内容化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位世界制药业的发展现状目录CONTENTS123项目一认识化学制药技术项目一认识化学制药技术世界并不会因为理想而进步，而是因为经济动力而进步。

-----Femado

Canales

Clariond,前墨西哥经济部秘书众所周知，工业上没有技术最优，只有经济最优。------G.

Guichon今天，绿色化学仅仅是一个好的商业选择。------PaulAnastas1.1化学制药工艺技术的研究对象和内容4496亿元,年增长大于12％制药业集中度

原料药生产大国制药技术和装备整体水平低90年1752亿USD00年4775亿USD增长大于8%

中国制药业发展与挑战全球1.1化学制药工艺技术的研究对象和内容

化学制药技术是研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的化学合成药物工业生产途径的一门科学；

也是研究、选用适宜的中间体和确定优质、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产过程最优化的一门科学。1.1.1化学制药技术的含义及特点1.1化学制药工艺技术的研究对象和内容;;1.1.1化学合成药物生产的特点

品种多,更新快,生产工艺复杂需用原辅材料繁多,而产量一般不太大

产品质量要求严格基本上采用间歇生产方式其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的“三废”(废渣、废气、废水)多，且成分复杂,严重危害环境化学制药工艺技术的研究对象和内容任务1

为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全、不污染环境的生产工艺。任务2为已投产的药物，特别是产量大、应用面广的品种，研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。医药工业是一个知识密集型的高技术产业。研究开发医药新产品和不断改进生产工艺是当今世界各国制药企业在竞争中求生存与发展的基本条件。1.1化学制药工艺技术的研究对象和内容12345物理化学药物合成反应药物化学化工过程与设备有机化学、无机化学化学制药工艺技术的内容1.1化学制药工艺技术的研究对象和内容化学制药工艺技术是综合应用有机化学、分析化学、物理化学、药物化学、有机合成化学、制药工艺原理及设备等课程的专门知识；且与化学工程学有着密切的关系，特别是与其他学科分支，如染料、农药、香料的化学及生产工艺学相互渗透；同时，它与医学、生物学等也有不可分割的联系。1.1化学制药工艺技术的研究对象和内容1.1化学制药工艺技术的研究对象和内容1.1.3学习本课程的要求和方法1.2化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位1.2.1化学制药工业的特点1.2化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位1.2.2化学制药工业在化学工业中的地位化学合成药物自20世纪30年代磺胺药物问世以来,发展迅速,各种类型的化学治疗药物不断涌现：050403020140年代抗生素的出现50年代激素类药物的应用,维生素类药物的工业化生产60年代新型半合成抗生素工业的崛起70年代新有机合成试剂、新技术的应用80年代生物技术兴起，使创新药物向疗效高、毒副作用小、剂量小等方向发展.1.2化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位代表性药物抗菌素药物四十年代激素类药物五十年代半合成抗菌素药物六十年代酶类药物七十年代诺氟沙星类药物八十年代三十年代磺胺类药物1.2化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位

化学制药行业是医药行业的支撑产业，是临床治疗、防疫救灾的重要战备物资来源。化学制药行业由化学原料药和化学药品制剂两个子行业组成。根据中国化学制药工业协会数据，2020年，中国化学制药行业的主营业务收入为12301.5亿元，其中，以原料药生产为主企业主营业务收入为3944.6亿元，占比32.07%;

以化学药品制剂生产为主的企业主营业务收入为8356.9亿元，占比67.93%。2020年，中国化学制药行业利润总额为1627.2亿元;

其中，以原料药生产为主企业实现利润总额524.8亿元，同比增长16.83%;以化学药品制剂生产为主的企业实现利润总额1102.4亿元，同比下降6%。1.2化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位化学药品工业创新能力将会显著增强，产品质量全面提高，供应保障体系更加完善，国际化步伐持续加快，行业整体素质大幅提高。在技术创新、产品质量、绿色发展、智能制造、供应保障、组织结构、国际化等方面，进一步发力，全面落实“健康中国”战略部署。1.2.1化学制药工业的特点1.3世界制药业的发展现状1.3.1世界制药工业的现状和特点药品是广大人民群众防病治病、保护健康必不可少的重要物品，也是一种特殊商品。制药工业是与人类生活休戚相关的、长盛不衰的、长期高速发展的工业。2020年全球化学药市场规模为10009亿美元,占全球医药市场规模的77.1%，排名前三的分别为消化道和代谢药物、全身用抗感染药物及抗肿瘤药物，分别占全球医药市场规模的14.5%、12.4%及11.6%。1.3世界制药业的发展现状1.化学制药工业的特点1）和人类生活休戚相关的，长盛不衰，长期高速发展的工业。2）以新药研究与开发为基础的工业。3）利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。2.其在化学工业中地位第二或第三名。1.3世界制药业的发展现状新药研究与开发1.3世界制药业的发展现状

新药研究从疾病的角度来看主要集中在常见病、多发病、疑难病和罕见病,如心脑血管病、肿瘤、病毒性肝炎、艾滋病、非典型性肺炎等,以及免疫功能、调节功能紊乱等

研究的范围主要集中在手性对映体药物、生物制品、天然药物、模仿创新药等。

研究的技术手段主要集中在新技术与新方法(遗传工程技术、细胞工程技术、微生物发酵技术、微米与纳米技术、控释缓释与靶向技术等)、新剂型与新的给药系统。1.3世界制药业的发展现状1发现3毒理5注册2临床前4临床6生产制药工艺：从发现-药物上市新药研究与开发GCPGLPGMP化学生物中药剂型开发过程开发

工业制药技术开发1.3世界制药业的发展现状新药研究与开发1.3世界制药业的发展现状化学合成药物(syntheticdrug)布洛芬、雷尼替丁、氧氟沙星…生物合成药物(biosyntheticdrug)重组人胰岛素、重组人红细胞生成素…中药(traditionalchinesemedicine)

速效救心丸、复方丹参滴丸…药物分类药物生产过程分类（1）化学制药工艺学（2）生物制药工艺学（3）中药制药工艺学（4）制剂工艺学1.3世界制药业的发展现状化学药、生物药、中药近年来增长情况怎样？1.3世界制药业的发展现状对药品质量控制的全过程起指导作用的法定文件有：1.GLP(GoodLaboratoryPractice,GLP)《药品非临床研究质量管理规范》2.GMP(GoodManufacturePractice,GMP)《药品生产质量管理规范》3.GSP(GoodSupplyPractice,GSP)《药品经营质量管理规范》4.GCP(GoodClinicalPractice,GCP)《药品临床试验管理规范》5.AQC(AnalyticalQualityControl,AQC)《分析质量管理》1.3世界制药业的发展现状新药研究与开发1）原创性新药研究开发，创制新颖的化学结构的新化学本体（NCEs，newchemicalentities

）。2）模仿性（me—too）新药创制，即在不侵犯别人知识产权的情况下，对新出现的、很成功的突破性新药进行较大的化学结构改造，寻求作用机理相同或相似，并具有某些优点的新化合物。3）已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发（延伸性研究开发）。4）应用生物技术开发新的生化药物。5）现有药物的药剂学研究开发。6）新技术路线和新工艺的研究开发。1.3世界制药业的发展现状

新药研究周期长、投入大、风险高等问题也让不少药企望而却步，但是新药的研发是机遇也是挑战，一款新药从开始研发到获批上市，必须要经过体外实验、临床前动物实验、临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期等一系列研究，10-15年研发周期，花费至少要10亿美元，但是一旦成功上市将会获得更大的收益。事实已经证明，创新能为企业带来丰厚回报。以跨国药企默沙东研发的pd-1药物可瑞达为例，上市6年销售额便破百亿美元，成为一款超级重磅药物。1.3世界制药业的发展现状1.1化学制药工艺技术的研究对象和内容1.3世界制药业的发展现状化学制药工业的发展趋势品种多，更新速度快化学制药生产特点大多采用间歇式生产方式原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的生产工艺复杂，需用原辅料繁多、而产量一般不大“三废”(废渣、废气、废液)多,且成分复杂，严重危害环境产品质量要求严格1.3世界制药业的发展现状化学原料药生产的一般特点：①生产流程长、工艺复杂。②每一产品所需的原辅材料种类多，许多原料和生产过程中的中间体是易燃、易爆、有毒或腐蚀性很强的物质，对防火、防爆、劳动保护以及工艺和设备等方面有严格的要求。③产品质量标准高(纯度高、杂质可允许的含量极微)，对原料和中间体要严格控制其质量。④物料净收率很低，往往几吨至上百吨的原料才生产一吨产品，因而副产品多，三废也多。⑤药物品种多、更新快、新药开发工作的要求高、难度大、代价高、周期长。制剂生产则需要有适合条件的人员、厂房、设备、检验仪器和良好的卫生环境以及各种必需的制剂辅料和适用的内、外包装材料相配合。1.3世界制药业的发展现状

化学制药工业中的清洁技术就是用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。化学制药工业与清洁化生产1.3世界制药业的发展现状原料的绿色化用无毒、无害的化学或生物原料替代剧毒、污染环境的原料，生产特定的医药产品和中间体是清洁技术的重要组成部分。化学反应绿色化研究新合成方法和新工艺路线设计高效利用原子的化学合成反应，称为化学反应绿色化。化学反应的催化剂和溶剂的绿色化也是化学制药清洁技术的重要内容。新的反应体系，反应专一性最强的技术路线。减少非目标产物化学结构上所需的原辅材料，使每一步反应都尽可能地达到完全的程度，提高分子收率。催化剂或溶剂的绿色化1.3世界制药业的发展现状如碳酸二甲酯已被国际化学品机构认定是毒性极低的绿色化学品，它可以取代剧毒的光气和硫酸二甲酯，作为羧基化试剂、甲基化试剂和甲氧羰基化试剂参加化学反应。又如催化氢化替代化学还原反应，用空气或氧气替代有毒、有害的化学氧化剂等。返回1.3世界制药业的发展现状采用钛硅分子筛作催化剂、H2O2

氧化法进行环己酮的肟化，反应条件温和，氧源安全易得;选择性高,副反应少，副产物为O2

和H2O；环己酮的转化率达99.9%，基本实现了原子经济反应。目前，可利用的原子经济反应类型不多，尚需深入开发研究。在手性药物合成中，不对称合成反应使手性药物或手性中间体的生产从根本上消除了无效或有害的副产物。返回1.3世界制药业的发展现状返回大量的化学反应都是在溶剂化状态下进行的，使用安全、无毒溶剂,实现溶剂的循环使用是发展方向。

例如Friedel-Crafts反应，三氟乙酸酐与酰化剂羧酸生成混合酸酐，提高酰化剂的活性，三氟乙酸酐既做反应溶剂，又参加反应。在磷酸的催化下，芳香族化合物在60℃进行Friedel-Crafts反应,边反应边蒸出三氟乙酸和三氟乙酸酐混合物。用五氧化二磷处理该混合物，生成三氟乙酸酐循环使用。这是一种减少Friedel-Crafts反应废弃物的新方法。1.3世界制药业的发展现状返回布洛芬的生产以异丁苯为起始原料，原来Boots公司的工艺路线是经过Friedel-Crafts反应、Darzen反应、水解、肟化、水解等步骤制得布洛芬。现在应用Hoechst公司的工艺路线，经乙酰化、加氢和羰基化三个步骤便制得布洛芬。新工艺路线中三步反应都属于加成反应，“三废”少，没有难处理的副产物，而且分子收率非常高，是一条清洁化的工艺路线。1.3世界制药业的发展现状中国化学制药工业出路在哪里？“有所为，有所不为”方针加强中药二次创新摒弃悲观情绪，积极行动未来仍属于中国1.3世界制药业