第16篇-抗精神失常药

5.卡比多巴与左旋多巴合用的理由是A.使进人中枢神经系统的左旋多巴增加B.减慢左旋多巴由肾脏排泄C.直接激动多巴胺受体D.抑制多巴胺的再摄取E.加速左旋多巴吸收6.下列药物单用治疗帕金森病无效的是A.左旋多巴B.金刚烷胺C.卡比多巴D.苯海索E.嗅隐亭7.苯海索治疗帕金森病的作用机制是A.促多巴胺释放B.激动D2受体C.抑制胆碱酯酶D.阻断(zǔduàn)中枢M胆碱受体E.抑制氨基酸脱梭酶8.左旋多巴治疗帕金森病的不良反应包括A.胃肠反应B.精神症状C.直立性低血压D.锥体外系反应E.肝毒性ACDABC第二页，共五十页。9.左旋多巴的药理作用和不良反应有哪些(nǎxiē)？9.答：左旋多巴是多巴胺的前体，通过血脑屏障后补充纹状体中多巴胺的不足发挥抗PD作用。临床(línchuánɡ)用于治疗各种类型PD病人其不良反应分为早期和长期两类；早期反应包括胃肠道反应和心血管反应；长期反应包括（1）运动过多症，表现为手足、躯体和舌的不自主运动；（2）症状波动，重则出现开一关反应；（3）精神症状如精神错乱第三页，共五十页。第16章抗精神失常药长沙(chánɡshā)医学院药理教研室鲍美华第四页，共五十页。目的(mùdì)要求：掌握氯丙嗪、氯氮平的药理作用、临床应用、主要不良反应及禁忌症。熟悉奥氮平、碳酸锂、丙咪嗪的作用特点和临床应用。了解其他同类药的作用特点和临床应用。能根据患者不同症状正确(zhèngquè)选择药物和给药方式，并指导患者合理用药。第五页，共五十页。案例一患者、女、20岁，大一学生。高三时被诊断为精神分裂症，用利培酮等药物治疗后，精神症状改善。上大学后，因害怕别人知道她服抗精神病药物，有精神病史，会影响她的名誉，就自行停药。患者停药不久，出现失眠，多疑，认为有人在她宿舍安装了监视器，自己的一举一动(yījǔyīdòng)，都在别人的监视范围，她无论是在做什么，楼上的同学就马上会知道，并发出一些声音来暗示她，同学们已经知道了她现在在做什么。为此，常常半夜里不睡觉，拿着一个手电在宿舍里照来照去，看房间里到底有没有监视器，同宿舍同学认为她的行为影响了他们的休息，她却觉得这是同学是和她过不去。对同学态度差，认为老师也对她不好，成天疑神疑鬼地，认为别人都是针对她，不能安心学习，学习成绩一落千丈。第六页，共五十页。她老师看她精神状态不好后，通知她父母。患者在她父母要求下来我处求诊。患者既往身体健康，无特殊遭遇(zāoyù)事件。精神检查：有被害妄想和关系妄想，有思维被洞悉感，觉得自己想什么别人都会知道，有被监视感，紧张、情绪激动，不承认自己有病，不配合治疗。经过检查，患者被诊断为精神分裂症，用氯丙嗪等药物治疗及心理治疗3个月后，上述症状消失。问题：氯丙嗪抗精神病的机制是什么？服用氯丙嗪后会有哪些不良反应?第七页，共五十页。案例二患者，女性，27岁。一周前生下了一名男婴，本来一家人很高兴，但她却跟变了一个人似的，动不动就跟家人发脾气，乱摔东西，严重的是她还总想着趁家人不注意时打孩子。担心会发生意外，现在家人都不敢让她碰孩子，这样一来，患者情绪更加失落，什么都不想干，连个人卫生都懒得搞，晚上出现失眠症状，食欲也不好。家人无奈只好带她到医院(yīyuàn)检查。在就诊过程中她一直在哭，除此之外，体格检查、血压、血液生化及甲状腺功能均正常，妊娠检查阴性，医生诊断为产后抑郁症，并给予氟西汀治疗，并要求其做心理治疗。问题：1.氟西汀的作用机制是什么2.氟西汀最常见的不良反应是什么第八页，共五十页。精神失常：是多种原因引起的认知、情感、意志、行为等精神活动障碍的一类(yīlèi)疾病精神疾病分类：１、精神分裂症２、躁狂症３、抑郁症４、焦虑症第九页，共五十页。药物(yàowù)分类１、抗精神病药主要用于治疗(zhìliáo)精神分裂症，也用于其它精神失常的躁狂症状

２、抗躁狂、抑郁药用于躁狂症、抑郁症和躁狂抑郁症(情感性精神障碍）

3、抗焦虑药用于焦虑症和焦虑状态

第十页，共五十页。第一节抗精神病药精神分裂症：以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实相脱离为特征(tèzhēng)的一类精神病。精神分裂症分类Ⅰ型：以阳性症状（幻觉和妄想）为主Ⅱ型：以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主第十一页，共五十页。药物分类(fēnlèi)：

一、吩噻嗪类（phenothiazines）

：氯丙嗪奋乃静氟奋乃静三氟拉嗪硫利达嗪二、硫杂蒽类（thioxanthenes）

：氯普噻吨（泰尔登）氯哌噻吨氟哌噻吨三、丁酰苯类（butyrophenones）

：氟哌定醇氟哌利多四、其它类：五氟利多舒必利氯氮平利培酮第十二页，共五十页。第一节抗精神失常药精神病发病(fābìng)机制：脑内DA功能过强所致D2受体密度特异性增高1、使用左旋多巴2、用苯丙胺促进脑内多巴胺释放3、用药物(yàowù)抑制多巴胺β羟化酶使精神分裂症恶化(èhuà)或诱发精神分裂症第十三页，共五十页。第一节抗精神失常药

精神分裂症发病(fābìng)机制假说D2黑质(hēizhì)-纹状体通路调节锥体外系运动功能中脑-边缘系统通路(tōnglù)

调控情绪反应中脑-皮层通路调控认知、思想、感觉和推理能力结节-漏斗通路调控垂体激素的分泌体温调节催吐化学感受区DA受体第十四页，共五十页。

抗精神病作用(zuòyòng)机制1.阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层(pícéng)系统多巴胺受体2.阻断5-羟色胺受体氯丙嗪对脑内DA受体缺乏特异的选择性，因而作用多样新型(xīnxíng)抗精神病药的作用位点，如利培酮、氯氮平第十五页，共五十页。一、吩噻嗪类：氯丙嗪（chlorpromazine）（又名冬眠(dōngmián)灵wintermine）第十六页，共五十页。（一）、氯丙嗪

作用机制：阻断(zǔduàn)DA受体、M受体、α受体多巴胺神经通路：１、黑质－纹状体通路（锥体外系功能）２、中脑－边缘系统通路３、中脑－皮质通路（情绪、行为有关）４、结节－漏斗系统通路（与内分泌、体温调节有关）5、催吐化学感受区（CTZ）第十七页，共五十页。第十八页，共五十页。【体内(tǐnèi)过程】1、口服易吸收，2-4h达高峰，不规则2、高亲脂性，易通过血脑屏障，脑内浓度可达血浆浓度的10倍。3、主要经肝脏代谢4、个体差异大，吸收不规则（相差10倍以上），用药应个体化5、与葡萄糖醛酸结合(jiéhé)后失活，由肾排出第十九页，共五十页。【药理作用】一、中枢神经系统作用1、镇静、安定、抗精神病正常人：表现为镇静、安定、感情淡漠、反应性降低、诱导其入睡，对刺激有良好的觉醒(juéxǐng)反应，但无麻醉作用精神病患者：迅速控制兴奋、躁动等症状，长期使用无耐受性

控制症状，不能根治，需终身用药第二十页，共五十页。2、镇吐作用小剂量抑制延髓的催吐化学感受区（CTZ）

拮抗(jiékànɡ)延髓CTZ的D2受体

大剂量直接抑制呕吐中枢对刺激前庭神经引起的呕吐无效判断：氯丙嗪对各种原因引起(yǐnqǐ)的呕吐均有效东莨菪碱苯海拉明第二十一页，共五十页。3、抑制体温调节阻断结节－漏斗通路DA受体，抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，体温随环境变化而变化。用于物理降温：降低基础代谢降低机体对刺激的反应性提高机体对缺氧的耐受性严重感染(gǎnrǎn)、中毒性高热、惊厥、甲状腺危象等人工冬眠合剂：氯丙嗪、哌替啶、异丙嗪

第二十二页，共五十页。第二十三页，共五十页。4、加强其它中枢药物的作用

加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药和乙醇的作用5、对锥体外系的影响

阻断黑质－纹状体通路(tōnglù)DA受体，导致胆碱能神经功能占优势。长期使用出现锥体外系反应，如帕金森综合症第二十四页，共五十页。二、植物神经系统

1、α受体阻断作用降低血压（阻断α受体、直接(zhíjiē)舒张血管、抑制血管运动中枢）翻转肾上腺素的升压作用，反复用药降压作用减弱

体位性低血压

问题：氯丙嗪引起的低血压可否用肾上腺素升压？

2、阻断M受体口干、视力模糊、眼压升高、便秘第二十五页，共五十页。三、内分泌的影响“一多三少”阻断结节-漏斗(lòudǒu)通路多巴胺受体抑制促皮质激素、促性腺激素、生长因子释放促进催乳素分泌

生长缓慢、乳房肿大、闭经等第二十六页，共五十页。【临床(línchuánɡ)应用】1、治疗精神病

精神运动性兴奋和幻觉、妄想为主的精神分裂症；控制症状，对精神病无根治作用。2、止吐尿毒症、癌症、放射病、胃肠炎等引起的呕吐，妊娠呕吐、顽固性呃逆。对刺激前庭引起的呕吐无效第二十七页，共五十页。3、人工(réngōng)冬眠

在物理降温(冰袋、冰浴)的配合下，使体温降至正常范围以下。人工冬眠合剂：氯丙嗪＋哌替啶＋异丙嗪用于治疗严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热、甲状腺危象等第二十八页，共五十页。【不良反应】1、一般不良反应副作用（中枢神经及植物神经系统）。2、锥体外系反应

长期大量服用(fúyònɡ)氯丙嗪出现三种反应①帕金森综合征②静坐不能③急性肌张力障碍部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍④迟发性运动障碍阻断了黑质-纹状体通路的D2受体，使纹状体中的DA功能减弱、ACh功能相对(xiāngduì)增强所致。处理：减少药量、停药，也可用抗胆碱药缓解。DA受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。处理：难以治疗，抗胆碱(dǎnjiǎn)药可加重症状，抗DA药可减轻症状。第二十九页，共五十页。3、内分泌系统反应：内分泌紊乱（乳腺增大、泌乳、抑制儿童生长等）4、其他

精神异常、惊厥与癫痫、过敏性皮炎。5、急性中毒：

剂量(jìliàng)大于１－２克出现昏睡、血压骤降、达休克水平、心动过速、心律失常（心电图P-R和Q-T延长T波低平或倒置）。应立即进行对症治疗，但禁用肾上腺素

第三十页，共五十页。【禁忌症】惊厥(jīngjué)和癫痫史者、青光眼、乳腺增生乳腺癌、冠心病第三十一页，共五十页。

奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪共同特点(tèdiǎn)：1、抗精神病作用强2、镇静作用弱

3、锥体外系反应明显第三十二页，共五十页。

硫利达嗪特点：1、抗精神病作用(zuòyòng)弱2、镇静作用强3、锥体外系反应小第三十三页，共五十页。二、硫杂蒽类氯普噻吨（泰尔登）适用于伴有焦虑(jiāolǜ)性抑郁的精神分裂症、焦虑(jiāolǜ)性神经官能症、更年期抑郁症等。三、丁酰苯类氟哌啶醇、氟哌利多、三氟哌多临床上常与芬太尼合用作“神经阻滞镇痛术”（精神恍惚、活动减少、不入睡、痛觉消失）第三十四页，共五十页。四、其他类氯氮平、利培酮等基于(jīyú)新的精神病发病机理的观点：DA和5-HT平衡障碍的病因学说氯氮平

选择性阻断D4受体阻断5－HT受体特点：无锥体外系反应，很多地区作为首选利培酮：强阻断5－HT受体，弱阻断D2受体无锥体外系反应(fǎnyìng)，已成为抗精神病的一线药物第三十五页，共五十页。第二节抗躁狂(zàokuánɡ)抑郁症药躁狂抑郁症又称为情感性精神障碍，表现：躁狂或抑郁两者之一反复发作（单相型）称躁狂症、抑郁症；交替(jiāotì)发作（双相型）称躁狂抑郁症发病机制：共同基础5-HT缺乏躁狂是NA功能亢进抑郁是NA功能不足第三十六页，共五十页。一、抗躁狂(zàokuánɡ)药

抗精神病药（氯丙嗪，氟哌啶醇）、抗癫痫药（卡马西平）、锂制剂二、抗抑郁药

三环类：丙米嗪（米帕明）、地昔帕明、阿米替林、多塞平四环类：马普替林、米安色林其他类：氟西汀诺米芬新曲唑酮三、抗焦虑药苯二氮卓类丁螺环酮第三十七页，共五十页。一、抗躁狂(zàokuánɡ)药

（5-HT缺失，NA功能亢进）碳酸锂（Lithiumcarbonate）

【作用机制】抑制脑内NA及DA的释放促进(cùjìn)NA及DA再摄取抑制脑内肌醇的生成，减少PIP2的含量第三十八页，共五十页。作用特点：1、对躁狂症有显著疗效，对抑郁症也有一定疗效，称为情绪稳定药，也可用于躁狂抑郁双向症状(zhèngzhuàng)2、经肾排泄，钠与其竞争重吸收，补盐可促进排出3、安全范围窄：0.8-1.5mM有效，2mM中毒致共济失调、昏迷甚至死亡

注意监测(jiāncè)血药浓度，高于1.6mM立即停药，补盐，透析第三十九页，共五十页。二、抗抑郁症药

（5-HT缺乏(quēfá)、NA功能低下）药物分类(fēnlèi)：1、三环类：丙米嗪（米帕明）地昔帕明阿米替林多塞平2、四环类：马普替林、米安色林3、其他类：诺米芬新氟西汀文拉法辛

多数具有抗胆碱样作用(zuòyòng)，阻断α、H1受体

对M、α、H1受体无影响，不良反应少。第四十页，共五十页。丙米嗪(米帕明)

【作用机制】抑制突触前膜对NA及5-HT再摄取提高突触后膜对5-HT受体的反应性【药理作用】1、中枢神经系统：

正常人：困倦、头晕、口干、视力模糊、Bp下降、注意力不集中(jízhōng)、思维能力下降。抑郁症患者：情绪提高，精神振奋。起效慢，2—3周起效第四十一页，共五十页。2、植物神经系统(shénjīngxìtǒng)：阻断M-R，引起阿托品样作用3、心血管系统：心律失常、血压下降（抑制多种心血管反射），奎尼丁样作用，心血管病患者慎用第四十二页，共五十页。【临床应用】

各型抑郁症（内源性、反应性、更年期疗效(liáoxiào)好）；对精神分裂症的抑郁状态差（常用泰尔登）。第四十三页，共五十页。【不良反应】

1、副作用：阿托品样作用，乏力、肌震颤2、躁狂兴奋（剂量过大）3、过敏反应：皮疹(pízhěn)、粒细胞减少、黄疸。第四十四页，共五十页。地昔帕明

抑制(yìzhì)NA再摄取阿米替林