NSAID不良反应与预防

非甾体类抗炎药的不良反应与预防

1整理ppt前言非甾体类抗炎药(也称为非类固醇抗炎药,NSAIDs,non-steroidalanti-inflammatorydrugs)是一类临床应用十分广泛的处方药和非处方药。在美国,一年中超过1亿5千万张NSAIDs的处方用于治疗各种急、慢性疼痛或风湿性疾病,每年有20万例患者由于NSAIDs引起并发症,死亡率≥10%。虽然在过去的30年中,许多临床研究和药品上市后评估对NSAIDs的疗效和毒性进行了广泛的考察,但目前对于这些不良反应的严重性和发生率仍缺乏足够的定量数据。2整理ppt在所有的NSAIDs的不良发应中,比较容易受关注的是那些危及生命的严重不良反应,诸如上消化道出血、肝肾毒性等。而某些不良反应如头痛、认知功能障碍、皮肤过敏反应等虽然不甚严重,但是也常使患者不得不停止治疗,很大程度上影响了NSAIDs的治疗效果。因此,有关NSAIDs的不良反应的发生机制、风险因素、病理生理变化和药品经济学一直是近年来该领域研究的重点。3整理ppt一、NSAIDs的不良反应

本报告的主要内容二、NSAIDs不良反应的预防原则三、新一代选择性COX-2抑制剂的安全性四、国家食品药品监督管理局的最新监管措施4整理ppt一、NSAIDs的不良反应

1.胃肠道不良反应2.肾脏损害3.血液系统不良反应和对血小板的影响4.对血压的影响5.其他系统的不良反应6.妊娠期对孕妇或胎儿的不良反应7.有关不良反应的药品经济学研究5整理ppt一、NSAIDs的不良反应

1.胃肠道不良反应长期使用NSAIDs,有35%~60%的患者会出现胃、十二直肠糜烂,有10%~25%的患者出现胃、十二指肠溃疡,＜1%的患者可出现严重的并发症,如出血或穿孔。其原因除了与抑制前列腺素(prostaglandin,PG)合成有关外,还与抑制生长因子有关。一般认为,对乙酰氨基酚的胃肠道不良反应较小,比绝大多数NSAIDs均相对较轻。在NSAIDs中,布洛芬风险最低,吡罗昔康风险最高,而萘普生、双氯芬酸和舒林酸的风险与阿司匹林相同,居于两者之间。6整理ppt

NSAIDs胃肠道反应的风险因素包括:年龄,消化性溃疡和胃肠道出血,以及有无NSAIDs不耐受等。

年龄:

在50岁以下的服用NSAIDs的人群中,由NSAIDs引发溃疡的住院比率＜1‰,但50岁以上的人群该比率为2‰~6‰。在另一组类风关患者人群中进行的临床研究显示,由于急性胃肠道不良反应引起的住院率或死亡率从63岁以下的3‰上升至65~75岁的19‰,以及75岁以上的42‰。7整理ppt

消化性溃疡病史:

在两个临床研究报告中,既有胃溃疡史,又使用NSAIDs的患者,

胃肠道并发症的风险率是普通人群的14~17倍,若＞65岁人群的溃疡发病率为4‰的话,那么该年龄段人群中有溃疡病史、并且使用NSAIDs的患者,其溃疡病的发生率在6%~7%,这一估计与其他研究报道的每年4%~8%的发病率相一致。

其他因素:

如住院、残疾程度、心脏病病史、吸烟和酗酒与消化性溃疡的关系则不明确。8整理ppt2.肾脏损害

NSAIDs能阻断环氧化酶(cyclooxygenase,COX)合成PG,因此会影响肾血流、肾脏上皮内细胞液、离子转运以及肾内激素产生的调控作用。在正常生理状态下,肾脏的PG合成率很低,但当病理情况下,特别是在血液动力失稳态后,PG合成会大量增加,NSAIDs可抑制PG的合成,从而对肾脏产生明显的不良作用。同时血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、血管加压素和交感神经活动增加等因素的增加进一步抑制了PG合成。下面我们从六个方面进行讨论。9整理ppt(1)急性肾衰由于血管阻力不断增加,肾血流下降导致肾小球滤过率下降从而引起急性肾衰。急性肾衰起病很急,出现少尿和钠离子排出减少,停用NSAIDs后,急性肾衰可以很快恢复。大多数的NSAIDs都可能引起急性肾衰,但某些类型的NSAIDs引起肾衰的可能性较小,其主要原因是肾脏能将这些NSAIDs转变成无活性的代谢产物。

吲哚美辛引起急性肾衰的风险最高,萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康和布洛芬也能引起急性肾衰。10整理ppt

急性肾衰的常见危险因素主要是:出血、电解质丧失和低蛋白血症可引起的血浆容量下降,从而使循环内血管收缩因子的释放,以维持一定的血压和血管阻力,致使局部组织血液供应明显不足。此时,PG释放,有反向调节这些收缩因子的作用,以保证肾脏血流。而NSAIDs阻断这一反向调节作用,因而会导致急性肾衰。如果病变持续,就会出现肾小管坏死。11整理ppt

其他风险因素还包括:严重心脏疾病(充血性心衰)、严重肝脏疾病(肝硬化)、肾病综合征、慢性肾病、利尿剂引起的脱水和年老患者(年龄＞80岁、肾功能丧失50%)。

转归:停药一周内可自行恢复,如果在临床未引起注意,可迅速恶化,需要透析治疗。临床表现为血尿素氮升高、血肌酐升高、血钾升高、体重增加、尿量下降。虽然急性肾功能受损是可逆的,仍然有大约20%的病例可出现永久性的肾脏损害。12整理ppt(2)急性间质性肾炎以及肾髓质的微小病变

NSAIDs能引起急性间质性肾炎,伴有或不伴有肾髓质微小病变,这是一种较少见的不良反应。常发生于服药2周至l8个月后,其临床特征、病理生理变化,以及缺乏可预防的风险因素等,使之与其他药物引起的间质性肾病有明显区别。该反应往往需要透析治疗,但是大多数病例可恢复。其病理特征是单核细胞浸润,若累及肾小球,电镜表现为上皮细胞足状突的融合。临床表现多变,几乎无发热、皮疹、红斑、嗜酸粒细胞增多、嗜酸细胞尿等常见的间质性肾炎症状,而多见水肿、少尿、泡沫尿。尿检为血尿和上皮管型。13整理ppt组织学检查显示,微小肾小球肾炎合并间质性肾炎是一种少见的肾组织学改变的组合。

最近,Radford等发现有膜性肾小球肾炎的组织学改变,其机理可能为COX活性被抑制后,花生四烯酸(Arachidonicacid,AA)代谢物进入了脂氧化酶(lipoxygenase,LOX)旁路,产生大量有趋化活性和血管活性的白三烯(leukotrenes,LTs),后者使肾小球内的血管和周围血管通透性增加,导致蛋白尿和间质性肾炎。在没有任何其他因素的影响下,非诺洛芬可能是所报道该不良反应发生最多的一个NSAIDs。停药后,蛋白尿可在个月内恢复,也可能持续一年,可使用皮质激素治疗,但疗效不确切。14整理ppt(3)肾乳头坏死是一种典型的不良反应,不常见,但属肾实质内的永久性损伤,其程度较其他肾脏不良反应更严重。急性肾乳头坏死主要是在严重脱水,同时合并大剂量NSAIDs时,乳头小管内NSAIDs和代谢产物大量剧增,从而抑制代偿血管扩张的PG的合成,导致乳头坏死。非诺洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保泰松都有此不良反应的报道。在一个有259名患者参加的前瞻性研究项目中,NSAIDs的服用剂量是1000~2600mg,有38例发生肾乳头坏死,但是其中只有65%的患者出现肾功能受损。15整理ppt(4)水钠潴留或稀释性低钠血症AA的氧化代谢产物能影响肾小球中很多离子的转运过程,最明显的是钠的潴留,几乎所有的人,在使用NSAIDs后都能引起钠的潴留,并在几天后消失,但是有少部分人会持续进展成水肿。水潴留引起的稀释性低钠血症也是常见的不良反应之一,PG能阻断抗利尿激素的水渗透压作用,而NSAIDs使这种阻断作用减弱,增加水的潴留,并促进肾小管髓袢升支粗段的氯离子的主动转运,从而增加对肾髓质的毒性。16整理ppt(5)高钾血症

NSAIDs一般不会单独引起高钾血症,而多与其他因素合并引起。其机理为,抑制PG介导肾素释放,从而导致低肾素性醛固酮低下。

风险因素是

受体阻滞剂、

受体抑制剂、保钾利尿剂和醛固酮拮抗剂,这些药物都是干扰钾离子代谢的因素。此外,胰岛素依赖的糖尿病患者,尤其是合并肾功能不良(如肾小球滤过＜30ml•min-1),也是高风险患者。17整理ppt(6)长期使用NSAIDs对肾脏的影响长期使用NSAIDs对肾脏结构和功能的影响目前还缺乏足够的资料,但是流行病学调查显示,长期服用NSAIDs的人群是对照组人群发生终末肾脏疾病风险的8.8倍。而在另一个严格设计的、多中心的研究中,长期用NSAIDs其肾脏疾病发生的凤险率是普通人群的2.1倍。18整理ppt3.血液系统不良反应和对血小板的影响

阿司匹林选择性的将COX多酞链第529位-单丝氨酸残基的羟基乙酰化,不可逆性地使该酶失活。由于血小板无细胞核,它们再不能形成新的蛋白质,因此阿司匹林对血小板的抑制作用将会在血小板的整个生命周期(大约7~10d)持续存在。因此,虽然阿司匹林的半衰期只有2~3小时,但它的抗血小板作用能持续几天。19整理ppt阿司匹林作用机制:

使靶酶(环氧化酶,cyclooxygenase,COX)乙酰化而失活20整理ppt非阿司匹林的其他NSAIDs对COX的抑制作用是可逆的,因此它们的血小板抑制作用的长短主要依赖于该药物从循环中的清除率。从机理上讲,这些NSAIDs主要通过阻止AA进入酶的活性区域。这些非阿司匹林的NSAIDs的作用机理相同,只是在强度和作用时间上稍有不同。例如吡罗昔康半衰期较长,对血小板的抑制作用在停药后会持续几天,而布洛芬半衰期较短,2h内出现血小板抑制作用,12h内作用会消失,而小剂量的布洛芬则对出血时间几乎无任何影响。21整理ppt风险因素:1)患有血小板质量-血管壁异常疾病(例如Vonwillebrands疾病)或骨髓增殖异常,会加重NSAIDs延长出血时间的作用;2)酒精本身不能影响出血时间,但能加重阿司匹林和NSAIDs引起出血时间延长的可能,其机理未明。而在肝衰竭时引起的凝血障碍、脾亢进或酒精对骨髓抑制引起的血小板减少,以及门静脉高压引起局部出血时,情况将更为复杂;3)NSAIDs合并使用抗凝血药时,出血时间将延长,NSAIDs能加强口服抗凝药(如华法令)的抗凝作用,调查发现65岁以上、合并使用NSAIDs和华法令的患者溃疡出血将增加13倍。22整理ppt4.对血压的影响由于NSAIDs抑制PG合成作用以及抗利尿和收缩血管作用,对血压有很大的影响。这一问题已引起越来越多的临床医生的关注。因为使用NSAIDs的人群中老年人居多,老年人大多患有心血管疾病,而这些有病变的心血管脏器对血压调节非常敏感,舒张压升高5~6mmHg将会使心梗和脑意外分别上升15%和67%。在美国人群中,4个人中就有1人患有高血压,同时,12%的老人有关节炎等疾病,需要同时服用NSAIDs。两个大型的临床研究分析证明NSAIDs能明显干扰血压,吲哚美辛和萘普生能使平均动脉压上升3.59mmHg和3.74mmHg,而吡罗昔康效果相对较弱,大约升高0.49mmHg。23整理ppt

NSAIDs对

受体阻滞剂影响最大,因为

受体阻滞剂通过降低肾素的合成发挥降压作用,而NSAIDs能够下调基础血浆肾素的活性,使

受体阻滞剂无从发挥作用。在治疗水-钠储留引起的高血压时多采用利尿剂,而此时,若采用NSAIDs,将会使充血性心力衰竭发生的风险提高将近2倍。一个＞10000例、年龄≥55岁的老年人群的调查结果显示:有充血性心力衰竭的患者是高危人群。24整理ppt5.其他系统的不良反应(1)中枢神经系统的不良反应头痛是常见的不良反应,非诺洛芬和吡罗昔康的头痛发生率最高,而布洛芬和阿司匹林较低。耳鸣在阿司匹林的治疗中,随剂量增大而明显,但在其他NSAIDs中罕见。有少量报道布洛芬、萘普生、舒林酸和托美丁可引起化脓性脑膜炎和眼部反应,如色盲和视幻觉。25整理ppt(2)肝脏不良反应

虽然在治疗剂量下,NSAIDs能导致10%患者出现轻度肝脏受损的生化异常,但丙氨酸氨基转移酶(ALT)明显升高的发生率却低于2%。舒林酸、双氯芬酸和保泰松的肝脏不良反应高于其他NSAIDs,大约为6%~9%。Rodriguez等分别统计了228例和392例服用NSAIDs的患者,其肝病的发生率为10万分之5,比未用药者高2.3倍,严重肝损害有16例。丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素增高以阿司匹林所致最多。严重的或致死性肝损伤以双氯芬酸、舒林酸和保泰松较多。26整理ppt(3)皮肤过敏反应

最常见的皮肤过敏反应是非渗出性的斑皮疹,而且其发生率仅次于上消化道出血的不良反应,Stevens-Johnson综合症和多型性红斑,发生干服用阿司匹林、双芬氯酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和舒林酸的患者。

酮洛芬、萘普生和吡罗昔康会引起光敏反应,其机制未明。

27整理ppt6.妊娠期对孕妇或胎儿的不良反应

NSAIDs被认为是诱发妊娠期急性脂肪肝的潜在因素,其机制如同Reye’s综合征,均是阻断了脂肪酸的氧化。妊娠期应避免使用NSAIDs,可以降低妊娠妇女急性脂肪肝的发生率。孕妇服用阿司匹林导致产前、产后和分娩时出血,新生儿患出血性疾病也有报道。有研究证明,产前5d内使用阿司匹林,产妇与新生儿异常出血的发生率会显著提高。

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吲哚美辛可能会引起某些胎儿一过性的动脉导管收缩、短肢畸形与阴茎发育不全。另有研究认为吲哚美辛可引起羊水过少,但停药后可以逆转。有报道称,怀孕期间每天服用吲哚美辛150~400mg,持续1~2周,会导致新生儿肾功能衰竭,在幸存的患儿中,常出现出生体重偏轻和高钾血症。曾经有妊娠期服用布洛芬、保泰松引起先天缺损的报道,但因果关系未能确定。萘普生可延长孕妇的产程,会导致子宫导管收缩、凝血功能障碍、肾功能减退和血胆红素过多,继而引起新生儿缺氧和持续性肺动脉高压。29整理ppt7.有关不良反应的药品经济学研究据估计,大约1%~2%的欧洲和美国人群每天使用NSAIDs,而一年中有7500万美国人群服用NSAIDs。在所有的处方中,NSAIDs占4%,每年的费用为20亿美元。如果把非处方药再统计在内,总费用将远远超过这个数字。很多研究显示,长期服用NSAIDs给患者会带来较大的毒性反应,也使相应的费用成倍增加。在美国,用于治疗因NSAIDs引起的水、电介质紊乱、急性肾衰和急性间质性肾炎的治疗费用分别为1.75亿美元、9.44亿美元和0.9亿美元。30整理ppt因服用止痛药物引起的肾病终末期在各国的数据不尽相同,在比利时为3.6%,在英国为0.07%~0.41%,在美国为0.23%~10%。美国联邦政府相应的治疗费用为2500万美元,该费用占每年对终未期肾病患者总诊疗费用(6亿美元)的4%。美国每年有200,000例由于胃肠道出血住院,其中50%与NSAIDs有关,总费用在6亿美元左右,这一数字相对保守,因为还未包括NSAIDs引起的消化不良病例及其损失的工作日的代价。31整理ppt1.严格掌握NSAIDs的适应证2.发现NSAIDs致不良反应时应及时停药3.尽量避免和减少各种危险因素对用药的影响4.老年人慎用NSAIDs5.合理选用不良反应小的品种和剂型6.加用抑制胃酸分泌药或胃粘膜保护药二、NSAIDs不良反应的预防原则32整理ppt1.严格掌握NSAIDs的适应证

在使用NSAIDs时应当对疾病作出正确诊断,严格掌握适应证,以尽力防止NSAIDs的滥用。同时应当尽量避免不必要的大剂量和长期应用,小剂量能解决的问题决不用大剂量,这样可以最大限度地降低和避免NSAIDs不良反应的产生。此外,还要应当避免重复用药。二、NSAIDs不良反应的预防原则33整理ppt2.发现NSAIDs致不良反应时应及时停药

在发现有消化性溃疡或出血、肾损害等不良反应时应及时停药,并积极治疗并发症。需长期应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。在用NSAIDs治疗前及治疗期间应定期检查肾功能,一旦肌酐清除率下降应立即停药。在用NSAIDs治疗期间应戒烟、忌酒,同时不应服用含咖啡因的饮料或酸性饮料。

34整理ppt对既往有溃疡病、高血压、心功能不全、脱水、严重感染及败血症、高血钾、高血钠等应慎用或避免使用NSAIDs。已经在使用利尿药、皮质激素、氨基糖苷类抗生素等药物治疗的患者,应慎用或避免使用NSAIDs。3.尽量避免和减少各种危险因素对用药的影响35整理ppt4.老年人慎用NSAIDs在给老年人使用NSAIDs前,必须详细了解其病史及用药史,以便制定合理的用药方案。在给老年人在用NSAIDs时,一般应从小剂量开始,避免用药过频,以免因使用NSAIDs而出汗过多,体温骤降而虚脱甚至休克,并且应注意对胃粘膜的保护。36整理ppt5.合理选用不良反应小的品种和剂型如布洛芬对上消化道的相对危险性比其他NSAIDs低50%,而吡罗昔康则比其他NSAIDs高50%,因此在某些场合可用布洛芬代替吡罗昔康。对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效,因此可用对乙酰氨基酚代替布洛芬。还有资料表明,肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损伤比常规制剂小,并且其水杨酸和萘普生的血药浓度与常规制剂类似,因此可用其肠溶制剂代替常规制剂。非乙酰化的酯类对PG和血小板影响较小,比阿司匹林更安全,如双水杨酸酯(salsalate)在胃中不分解,对胃刺激性也较小。37整理ppt6.加用抑制胃酸分泌药或胃粘膜保护药

在使用NSAIDs的同时加用抑制胃酸分泌药或胃粘膜保护药可减少NSAIDs对胃肠道的损害。据报道,奥美拉唑40mg,qd,共8周,可使服用NSAIDs引起的胃肠溃疡愈合率达95%;雷尼替丁150mg,bid,其愈合率为53%。

米索前列醇具有抗分泌及胃粘膜保护作用,能减少托美丁等对十二指肠的损害。420例骨关节炎患者在接受布洛芬、吡罗昔康或萘普生治疗的同时加服米索前列醇100

g或20

g,qid,结果溃疡发生率分别为5.6%和1.5%,而安慰剂组为21%。38整理ppt在598例骨关节炎患者的研究中,200例服用奥湿克(每片含双氯芬酸50mg,米索前列醇200

g),200例服用吡洛昔康,198例服用萘普生,4周后经内窥镜检查,3组粘膜糜烂发生率分别为12%,31%和47%。但世界范围的研究结果指出,服用米索前列醇200

g,qid,约9%~12%的患者可出现轻度至中度的能自愈的腹泻。39整理ppt自1972年Vane等揭示NSAIDs是通过抑制COX而阻止AA合成炎症介质PG而发挥抗炎止痛的机制后,1991年Xie等又发现了COX的2种同功酶即COX-1和COX-2及其生理功能,从而解释了NSAIDs在发挥治疗作用时产生胃肠道及肾的不良反应的原因。此后化学家们合成各种选择性COX-2抑制剂,企图在保持抗炎作用的同时尽量减少对胃肠道和肾脏的毒性。选择性COX-2抑制剂的发现不仅为抗炎治疗开辟了新的途径,而且对老年性痴呆和结肠癌也有潜在治疗作用。三、新一代的选择性COX-2抑制剂的安全性40整理ppt最近根据酶学或生物化学数据、生物学或药理学数据及临床数据等3项指标，将COX抑制剂分成特异性COX-1抑制剂,非特异性COX抑制剂,倾向性COX-2抑制剂,特异性COX-2抑制剂,共4大类。传统NSAIDs大多数为非特异性COX抑制剂;

尼美舒利和美罗昔康属倾向性COX-2抑制剂;

赛来昔布(西乐葆,celecoxib)、罗非昔布(万络,rofecoxib,Vioxx)和伐地昔布(伐地考昔,Valdecoxib)这三个为特异性COX-2抑制剂。

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美罗昔康是吡罗昔康的衍生物,它对COX-2的抑制强度为对COX-1抑制强度的3~77倍。口服后吸收缓慢,达峰时间为5~6h,消除t1/2为20h。大量研究表明,其胃肠道不良反应均明显低于吡罗昔康。

赛来昔布是美国西尔公司推出的世界上第一个特异性COX-2抑制剂,其对COX-2选择性抑制强度为对COX-1抑制强度的375倍。口服后迅速吸收,达峰时间为3h,在体内广泛代谢,消除t1/2为11.2h。42整理ppt美国FDA关节炎顾问委员会已建议批准其用于骨关节炎和风湿性关节炎的对症治疗。目前世界范围内已用了14,000余例。赛来昔布100和200mg,bid,

对骨关节炎和风湿性关节炎的疼痛缓解明显优于安慰剂,其疗效与萘普生500mg,bid相当。

赛来昔布与其他NSAIDs及安慰剂比较4700例临床试验的结果表明,内窥镜报告胃肠毒性较低。在骨关节炎和风湿性关节炎临床试验中接受萘普生的患者溃疡病发生率为25%,而用赛来昔布的患者其溃疡病的发生率与安慰剂无明显差异。在6个月的类风湿性关节炎临床试验中,用赛来昔布溃疡发生率为4%,双氯芬酸为15%。43整理ppt由默沙东公司生产的罗非昔布是世界上第二个特异性COX-2抑制剂,其对COX-2选择性抑制强度是抑制COX-1的800倍,因此,对COX-1几无抑制作用。但临床观察发现该类药仍然有轻度的消化道不良反应,表现为恶心,腹泻、消化不良等,此外过敏反应也较常见,更重要的是其对肾脏的毒性反应。近年来发现罗非昔布有心血管不良反应,有的专家主张,罗非昔布的剂量不应超过12.5mg。还有的专家主张应对病人进行登记,使用罗非昔布6个月或1年后应提醒病人。44整理ppt儿童使用罗非昔布的问题特别令人担心,因为获准可用于治疗幼年型类风湿性关节炎患儿的COX-2抑制剂只有罗非昔布,而且只有罗非昔布有液体剂型。FDA的Graham认为,罗非昔布的心血管不良反应与剂量有关,剂量越大,心血管不良反应越严重;不良反应出现较早,一般在开始用药后30天内。但这二个问题一直存在争议。从1999年10月第一个COX-2抑制剂——塞来昔布开始上市到2000年4月,澳大利亚药物不良反应咨询委员会已经收到919份可疑的不良反应报告,其中有9份为急性肾衰或使慢性肾衰加重，而另一个COX-2抑制剂罗非昔布,有7例严重急性肾功能衰竭的报告,其中两人死亡。45整理ppt近期研究发现,COX-1基因缺失小鼠并不出现任何胃肠生理学异常,也无肉眼和显微镜下可见的胃损伤,而且,由吲哚美辛引导的胃病变比对照组轻,且发病率低。提示COX-1不是唯一产生保护性PG的酶。单纯缺乏COX-1也不足以引起胃黏膜病变。另外COX-2在胃肠道有生理性表达,如人的肠粘膜和内皮细胞内的COX-2,对维持粘膜完整性发挥作用,在粘膜损伤时,COX-2高表达,发挥对粘膜的保护机制及参与病变的修复过程。46整理ppt人的肾组织中生来有COX-1和COX-2的表达,并对肾的正常发育、稳定肾的内环境、维持肾血流和血压及调节水、钠平衡等方面发挥重要作用。传统的NSAIDs由于抑制了炎症中的COX-2而出现疗效,以及抑制了胃和肾的COX-1而出现不良反应的理论受到了极大的质疑。相应的和传统的NSAIDs较COX-2抑制剂,在疗效和不良反应的优劣,尚需长期临床应用,才能作出评价。47整理ppt2000年6月万络胃肠道安全性(VIGOR)研究显示罗非昔布(万络)可增加严重心血管事件的发病危险。鉴于罗非昔布的严重心血管不良反应(罗非昔布组的心梗发病率0.5%,是萘普生组0.1%的5倍,卒中、静脉血栓形成和高血压发病危险亦显著增高),从2004年9月30日默克公司在全球主动撤回罗非昔布(万络)事件,到2004年12月17日FDA发表声明要求暂停塞来昔布预防结肠腺瘤息肉的临床试验事件,以及近年来数项大规模前瞻性研究的结果,都使学者们对COX-2特异性抑制剂的风险效益比提出了质疑。48整理ppt然而,2005年2月18日,美国FDA的专家委员会投票表决,认同塞来昔布和伐地昔布可以继续在市场上销售,罗非昔布也可以重新在美国市场上销售;但欧盟、澳大利亚、新西兰、德国等均声明限制使用COX-2特异性抑制剂。这些起伏不定的变化不仅使临床医师们对CO