新型β受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用

新型β受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用

60年月非选择性的受体阻滞剂普萘洛尔问世70年月选择性的1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年月兼有1、受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药物的应用，进入了崭新阶段受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗三重保护作用三大适应症非选择性阻滞受体受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用美国FDA批准高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症的唯一受体阻滞剂

卡维地洛正式品名

卡维地洛片商品名金络英文名CarvedilolTablets化学名()-(咔唑-4-氧基)-3-[2-(邻-甲氧基苯氧基)乙基胺]-2-丙醇性状本品为白色或类白色片药品资料非选择性阻滞受体受体阻滞作用

抗自由基抗氧化损伤作用

抑制平滑肌细胞增殖作用钙离子拮抗作用药理特点卡维地洛金络O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用

受体阻滞作用OH

受体阻滞作用药效关系卡维地洛金络*抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用

b1

b2

a1

附加受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用ISA作用*卡维地洛 +++ ++++++ -+++美托洛尔 +++ - - - -比索洛尔 +++ - - - -布新洛尔 +++ +++- + -常用受体阻滞剂药理作用比较金络药理作用1、受体阻滞作用实验表明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强,作用持续15-16小时,在缺氧和心肌梗塞动物模型中静注卡维地洛可削减梗塞面积47%-89%，提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射性心率加快。卡维地洛金络药理作用

2、

1受体阻滞作用本品阻滞突后膜1受体，扩张血管，降低外周血管阻力。

3、钙拮抗作用卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，削减心脏作功

卡维地洛药理作用4、抗自由基和抗氧化损伤作用卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5、抑制平滑肌细胞增殖作用卡维地洛（0.1-10mol/L）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素II、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖。金络卡维地洛金络药代动力学1、本品口服后飞快汲取，血药浓度在1-2小时达峰值，剂量和血药浓度呈线形关系。2、进入血液后95%和血浆蛋白结合。3、血浆半衰期7-9小时4、主要在肝代谢，69%代谢产物经胆道从大便排解。低于2%由肾排解。有肾功能不全者一般不须调整剂量。卡维地洛卡维地洛与高血压联和使用α、β受体阻滞剂治疗高血压

外周血管阻力：降低心输出量：不变或增加脂质：无作用/阳性胰岛素敏感性：无作用/阳性肾血流和肾小球滤过率：不变或上升卡维地洛:治疗高血压

36个劝慰剂－对比试验Meta分析1050-10-5-20-15治疗2－4周后血压的平均转变(mmHg)收缩期舒张期25mgqd50mgqd25mgbidStienenandMeyer-Sabellek(1992)(n=3412)01020304050607080卡维地洛vs阿替洛尔卡维地洛vs

卡托普利

卡维地洛vs硝苯地平

卡维地洛vsHCTZ降压反应率:卡维地洛和其他药剂比较*反应=舒张压<90mmHg%反应*Moser(1998)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部血液动力学的慢性作用比较

16135143601442121381p<0.001p<0.001卡维地洛l(n=12)35000300002500020000150001000050000基值4周股动脉阻力(dyn.s.cm-5)(均数±标准差)

Weber(1996)美托洛尔(n=12)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者

心输出量急性和慢性作用比较用药前用药2小时后用药24小时后用药4周,最后一次剂量2h后心输出量

(升/分钟)*p<0.05vsplacebo;**p<0.01;***p<0.005卡维地洛(25–50mg/天)(n=12)美托洛尔(100–200mg/天)(n=12)87654************6.296.616.274.896.215.476.304.93Weber(1996)抗肾上腺素能药物治疗高血压:

在特殊人群的应用缺血性心脏病糖尿病高脂血症肾功能衰竭肾上腺素阻滞和左心室重构:

卡维地洛的作用

卡维地洛左室舒张末期大小转变(cm)左室收缩末期大小转变(cm)-0.25-0.15-0.050.050.150.2506月12月-0.4-0.200.20.406月12月p=0.06p=0.001劝慰剂卡维地洛l劝慰剂卡维地洛Australia/NewZealandHeartFailureResearchCollaborativeGroup(1997)劝慰剂7天3月7天3月110120130140150708090100EDV(ml)ESV(ml)Basuetal(1997)****

劝慰剂(n=25)卡维地洛l(n=24)CHAPS:卡维地洛对射血分数<45%的患者心脏重构作用*p<0.02;**p<0.01;†p<0.03抗肾上腺素能药物治疗高血压:

在特殊人群的应用

缺血性心脏病糖尿病高脂血症肾功能衰竭胰岛素敏感性的相对变化:

卡地维洛与美托洛尔作用比较25

卡维地洛

美托洛尔

GIR MCR ISI

相对变化(%)GIR=葡萄糖摄入率;MCR=代谢清除率;

ISI=胰岛素敏感指数***20151050-5-10-15-20-25*p<0.05vs基值Jacob(1996)糖尿病性高血压患者的血糖和血红蛋白A1C:阿替洛尔与卡维地洛作用比较-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.4卡维地洛(n=23)阿替洛尔(n=22)治疗24周的患者*p=0.01vsBL;†p<0.005vsBL;‡p<0.001vsBL;§p<0.001卡维地洛与阿替洛尔

0.5

0.3

0.1

0.25*†‡‡葡萄糖水平§血红蛋白A1C§（％)(mmol/l)Giugliano(1997)缺血性心脏病

糖尿病高脂血症肾功能衰竭抗肾上腺素能药物治疗高血压:

在特殊人群的应用卡维地洛对血脂特别患者的脂质代谢影响Hauf-Zachariou(1993)1086420(mmol/l)

基值6个月0.931.037.46.35.04.02.92.5低密度脂蛋白-胆固醇l

总胆固醇低密度脂蛋白-胆固醇l

甘油三脂n=110中位数±四分位数

卡维地洛:对高血压患者血脂的作用

1.00.80.60.40.20.0-0.2-1.0-0.8-0.6-0.46个月后均值转变(mmol/l)

总胆固醇

高密度脂蛋白低密度脂蛋白甘油三脂卡维地洛25–50mgqd(n=110)卡托普利25–50mgqd(n=110)Hauf-Zachariouetal(1993)

缺血性心脏病糖尿病高脂血症肾功能衰竭抗肾上腺素能药物治疗高血压:

在特殊人群的应用

卡维地洛可改善心衰患者的肾血流

0100200300400500600700800900劝慰剂美托洛尔l卡维地洛基值6个月后肾血流(毫升/分钟)(n=4)(n=4)(n=6)*p=0.02vs劝慰剂和美托洛尔(6个月)†p=0.03vs基值*†Abrahametal(1998)卡维地洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平的影响

051015202530降低上升卡地维洛(n=65)阿替洛尔(n=69)患者(%)持续时间:2个月两药对比，统计学上有显著意义，(p=0.017)MarchiandCiriello(1998)金络血压（mmhg)金络治疗轻、中度血压临床试验效果卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病399例的比较结果：（1）两组服药前后血压均明显下降，但组间无明显差异（2）卡维地洛组有47例（47%）在最初2周服20mg/天已达有效标准，4周后30例显效。其余53例加量到40mg/天，有30例。4周后总有效率76%。拉贝洛尔最初2周，43例有效，其余57例加量到200mg/天，有26例有效，4周后总有效率66%。两组间比P0.05(3)卡维地洛n=299总有效率86%（显效64.6%有效21.48%），开放组199例中49例治疗4周有效者连续服6月，最大疗效3-4周卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病399例的比较金络卡维地洛降压作用显著、平稳，使用平安有效地降低血压，减轻症状，掌握病情进展，降低心、脑、肾并发症的发生降血压的同时，不削减脑肾血流量，不影响肾功能，肾功能受损患者勿须调整剂量对脂类、糖类代谢无不良影响，伴糖尿病患者使用平安对心率无影响或使其略微减慢。卡维地洛治疗高血压的特点卡维地洛与心力衰竭有关心衰理论和实践的进展

第一阶段（解剖学阶段）：——20世纪70年月以前——熟识形成心衰的疾病——心衰是心肌收缩功能不足所致——治疗：强心药（洋地黄）和利尿

其次阶段（血流淌力学阶段）：——20世纪70年月至90年月——熟识心衰的血流淌力学机制——心衰中前后负荷的作用——治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物有关心衰理论和实践的进展

第三阶段（神经体液阶段）：——20世纪90年月以后——熟识交感、副交感系统在心衰中的作用——熟识RAS系统在心衰中的作用——熟识很多新的内分泌因子——熟识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素——治疗：对ACEI治疗心衰的重新熟识，β-阻滞剂的临床应用

第四阶段（分子生物学阶段？）：——基因在心衰中的转变——基因治疗？有关心衰理论和实践的进展有关心衰的讨论向两个方面进展：

微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗

宏观方面：大规模临床试验——新药的临床评价——老药的重新评价——观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等β-阻滞剂治疗心衰的机制

心衰时，交感张力增高，β-受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成削减。Β-阻滞剂可逆转这一过程心衰患者与健康人

1、2密度比较

1

806040200健康人心衰患者******P0.05**P=NS

2受体密度（fmol/mg)Bristowetal1990β-阻滞剂治疗心衰的机制

β-阻滞剂可减慢心率，保证充盈

β-阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善

β-阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰

β-阻滞剂有肯定抗心律失常作用β-阻滞剂治疗心衰的机制

心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，产生不利作用。β-阻滞剂可逆转这一过程

β

-阻滞剂可改善舒张功能地高辛利尿剂改善疾病的预后治疗其他症状ACE抑制剂b阻滞剂掌握血容量

心衰时不同药物的治疗作用

受体阻滞剂的作用时间0临床有益临床恶化1–23–45–67–89–1011–12

月

中枢交感神经系统活性

心交感神经活性

肾＋血管交感活性

b1

受体b2

受体a1

受体

心肌肥大+死亡,扩张,缺血+心律失常血管收缩

钠水潴留心衰时的某些病理生理转变

交感神经兴奋b1

受体b2

受体a1

受体

心脏毒性

美托洛尔

普萘洛尔

卡维地洛

不同β-阻滞剂的作用机制

受体阻滞剂¯

心输出量¯

肾血流

钠水潴留

心衰加重单纯β-阻滞的不利之处

受体阻滞¯

心输出量¯

肾血流量

钠水潴留

心衰加重

受体阻滞

受体阻滞

具有α-阻滞作用的β-阻滞剂的优点比其次代受体阻滞的保护作用更全面、更完善——卡维地洛能全面阻滞1、

1、

2三种受体，降低心脏肾上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞1受体——卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，还可代偿心肌功能——卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构作用卡维地洛（金络）β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况

Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状

Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的阅历

80年月初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可削减死亡率和猝死率β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况

BHAT试验（一）目的：急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔 是否可明显降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天随机分为 普萘洛尔组和劝慰剂组 随访27个月 普萘洛尔剂量：180-240mg/日β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况

BHAT试验（二）β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况

Waagstein于1993年第一次报告随机双盲劝慰剂对比多中心试验——美托洛尔扩张性心肌病试验（MDC）。证实美托洛尔可被很好耐受，用药组生活质量改善，左室射血分数增加但未能削减死亡率β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况

先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验

对死亡率的影响不一

大多数试验证实β-阻滞剂可削减心衰病人猝死心衰病人应用β-受体阻滞剂

多中心临床试验中死亡率结果β-受体阻滞剂

多中心临床试验中猝死的发生率在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流淌力学、运动能力的作用

MetraM，etal

AmCollCardiol1994Dec;24(7):1678-87

观察疾病：扩张性心肌病

目的：观察卡维地洛短期和长期的作用

设计：随机，双盲，劝慰剂对比

病人：40例扩张性心肌病，已用洋地黄、利尿剂ACEI

随访：4个月

治疗：卡维地洛6.25mgbid开头，逐渐加量至25mgbid或劝慰剂在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流淌力学、运动能力的作用

结果：①卡组用药8小时后心率、肺动脉压、肺楔压下降②卡组用药4个月后，休息和运动CI、SI、SWI增加，右房压、肺动脉压、肺楔压进一步下降③长期用药后左室EF由20±7%↑至30±12%④长期用药后次极量运动试验、生活质量和NYHA分级均有所改善

结论：卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率、肺动脉压和肺楔压，长期可增加休息和运动收缩功能，改善生活质量，增加运动耐受性

1995年以来，已有5个大系列随机、劝慰剂对比讨论，有4个在美国，1个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛对1500名心衰患者治疗6~18个月的疗效。大多数患者在接受了利尿剂、ACEI和地高辛的基础上使用卡维地洛，均取得显著疗效卡维地洛治疗心衰的临床试验卡维地洛心衰试验

Packer,M,etal

NEngJMed1996;334:1349-1355

观察疾病：充血性心力衰竭

目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院的影响

设计：随机，双盲，劝慰剂对比，多中心试验

病人：1094例，应用利尿剂、ACEI≥2月，心衰症状持续≥3月，LVEF≤0.35

随访：6个月

治疗：卡维地洛6.25mgbid开头，12.5～50mgbid或劝慰剂卡维地洛心衰试验

结果：①开放期5.6%因副作用退出②总死亡率劝慰剂组7.8%，卡组3.2%，降低65%（p＜0.001）③心衰死亡劝慰剂组3.3%，卡组0.7%④猝死劝慰剂组3.8%，卡组1.7%⑤住院劝慰剂组19.6%，卡组14.1%，削减27%（p=0.036）⑥死亡+住院劝慰剂组24.6%，卡组15.8%，降低38%（p＜0.001）

结论：在接受地高辛、利尿剂和ACEI的心衰病人中，卡维地洛削减死亡的危险和因心血管缘由的住院卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验（美国卡维地洛心衰试验）

ColucciWS,etal

Circulation1996;94:2800-2806

观察疾病：充血性心力衰竭

目的：评价卡维地洛在轻症心衰中的作用

设计：随机，双盲，劝慰剂对比，多中心试验

病人：366例用利尿剂、ACEI仍为慢性稳定心衰的病人，LVEF＜0.35，可耐受卡维地洛6.25mgbid×2周

随访：12个月

治疗：2∶1随机，依据体重卡维地洛12.5mg～50mgbid（232例）或劝慰剂（134例）卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验

（美国卡维地洛心衰试验）

结果：①心衰进展（指心衰致死、住院、增加药物）劝慰剂组21%，卡组11%，RR=0.52（p=0.008）②死亡劝慰剂组4.0%，卡组0.9%，RR=0.231（p=0.048）③心功能改善劝慰剂组9%，卡组12%，恶化劝慰剂组15%，卡组4%（p=0.003）④病人主诉改善和医生评分卡组均好于劝慰剂组⑤LVEF卡组上升0.10，劝慰剂组0.03（p＜0.001）⑥生活质量，运动能力二组无差异

结论：在轻症稳定心衰和能耐受卡维地洛的病人中，卡维地洛减缓心衰的进展，降低死亡

新近的β受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到β受体阻滞剂布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟交感活性作用有关

在MERIT－HF讨论中，NYHAIV级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于劝慰剂组（15.9％对21.1％），但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却比劝慰剂组更高（47.8％对43.4％）

β受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不愿定β-阻滞剂治疗严重心衰COPERNICUS

观察疾病：严重心力衰竭

目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用

设计：随机，双盲，劝慰剂对比，多中心试验

病人：缺血和非缺血性严重心力衰竭（NYHAIV级，LVEF<0.25）患者2289例，随机分成卡维地洛组（n=1156）和劝慰剂组（n=1133）

随访：29个月

治疗：卡维地洛起始剂量为3.125mgBid，每两周剂量加倍至6.25mgBid,12.5mgBid,或若能耐受直至目的剂量25mgBidCOPERNICUS

结果：①死亡率：劝慰剂组病死率为18.5％，卡维地洛组为11.4％，降低35％（P<0.0002）②1000例严重心衰患者接受卡维地洛治疗3年，可挽救200例患者的生命③亚组分析结果全都，格外是对一极高危亚组（LVEF<0.15，多次住院）患者，卡维地洛也同样有效④独立的资料平安监测委员会建议该讨论于2000年3月提前结束

结论：卡维地洛可明显降低严重心衰病人的死亡率。建议全部心衰病人都应试用β-阻滞剂，且剂量应达到本试验的目标

受体阻滞剂治疗心衰的疗效和平安性是否有差异？

受体阻滞剂对心力衰竭患者的不同影响

将150例心力衰竭患者（左心室射血分数≤0.35），在心力衰竭常规治疗的基础上，随机、双盲地分为美托洛尔组与卡维地洛组，观察13~15个月

卡维地洛组（4918mg）能更明显地增加静息左心室射血分数（10.91.0与7.27.7，P=0.038）、运动时的左心室每搏输出量和每搏作功（P均＜0.05）

卡维地洛对休息及运动时平均肺动脉压和PCWP的降低优于美托洛尔（P均＜0.05）。相反，美托洛尔较卡维地洛能够更明显地增加最大运动耐量+0.02+0.04+0.06+0.08+0.10PBOMET美托洛尔(n=785)卡维地洛(n=1