慢性哮喘的药物联合治疗

ChinaAsthmaAlliance慢性哮喘的药物联合治疗中国哮喘联盟中国哮喘联盟哮喘定义一种呼吸道慢性炎症疾病很多细胞和细胞组分参加慢性类症导致气道高反应性和反复发作的喘鸣、胸闷、咳嗽和气短广泛的、不同程度的、通常是可逆的气流受限哮喘急性炎症慢性炎症气道重塑2005GINA2006GINA1哮喘治疗的目标是达到并维持掌握（8项）哮喘治疗的目标是达到并维持临床掌握（6项）2无强调哮喘掌握并明确药物治疗可以达到掌握3按严重程度分类哮喘,依据严重程度分级进行治疗按临床掌握状况对哮喘进行分类（掌握，部分掌握，未掌握），依据掌握水平分级进行治疗4治疗前依据临床特征对哮喘严重程度分类并相应治疗，治疗后依据临床特征和当前治疗对哮喘严重程度再次分类并相应治疗依据患者的哮喘掌握水平，在持续的循环模式中进行哮喘治疗，循环模式包括使用工具评估哮喘水平，使用药物治疗以达到哮喘掌握，监测以维持哮喘掌握5只推举升级治疗，未推举简略降级方案明确哮喘掌握3月后的降级治疗，哮喘未掌握的升级治疗6气流受限可逆性测试只用于诊断气流受限可逆性测试用于诊断及评估哮喘掌握7未对LABA单用和联合用药作出简略评价LABA不作为单用的维持治疗，如与ICS联合，则是很有效的联合用药，ICS+LABA首选用于单用中高剂量ICS不能掌握哮喘的患者中。8哮喘管理计划分6部分重新制定的哮喘管理计划，包括5部分9基于哮喘严重程度的升级治疗基于哮喘掌握水平的5级升级治疗治疗级别123452006GINA哮喘教育环境因素掌握按需使用速效β2感动剂

按需使用速效β2感动剂

掌握治疗方案选择1种选择1种增加1种或1种以上增加1种或1种以上低剂量ICS低剂量ICS＋长效β2感动剂中高剂量ICS＋长效β2感动剂口服糖皮质激素（最低剂量）白三烯调节剂中高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS＋白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS＋缓释茶碱200019851980吸入激素1972沙丁胺醇1968联合治疗1995哮喘药物治疗进展1990长效ß2

受体激动剂短效ß2

受体感动剂大量应用支气管痉挛

炎症

重塑1975吸入激素应用增多

吸入糖皮质激素与长效β2受体感动剂联合治疗哮喘的基本原理ICSLABAJohnson.CurrAllergyClinImmunol2002气道炎症平滑肌功能障碍气道重塑LABAICS支气管狭窄气道高反应性平滑肌增生炎症介质释放炎症细胞浸润/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚哮喘加重哮喘病理生理学抗原病毒?腺苷运动尘雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活长效β2受体感动剂病毒?气道高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-lymphocyte吸入激素Barnes2001哮喘治疗药物细胞水平的作用ß2-受体

激素对ß2-受体的作用

激素受体激素抗炎作用

ß2-激动剂对激素受体的作用ß2-受体激动剂支气管扩张作用激素与

2受体感动剂之间的相互作用Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002协同互补机制：

吸入糖皮质激素对ß2受体的作用吸入糖皮质激素进入细胞后在细胞液中结合没有活性的糖皮质激素受体活化的糖皮质激素受体复合物移位(translocation)进入细胞核，通过与DNA的作用或与细胞内的转录因子的交互作用产生抗炎作用，同时也诱导ß2受体的转录，对抗炎症诱导的ß2受体水平下调和解偶联等所致敏感性降低Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002协同互补机制：

ß2受体感动剂对糖皮质激素受体的作用绝大多数无活性的糖皮质激素受体存在于细胞液中长效ß2受体感动剂通过依靠MAPK磷酸化机制使糖皮质激素受体预激活长效ß2受体感动剂增加糖皮质激素受体核位长效ß2受体感动剂延长糖皮质激素受体核内停留时间JenkinsCetal.RespirMed2000;94(7):715-23.舒利迭50/250bid改善肺功能明显

优于3倍剂量的布地奈德都保组800µgbid

疗效差异***p<0.001舒利迭®50/250mcgbdN=180布地奈德(800mcgbd)N=173早晨PEF的均值(L/min)***340360370380390400410420350基线治疗1-4周治疗5-8周治疗9-12周治疗13-24周治疗1-24周************舒利迭50/250bid

改善哮喘患者的生活质量优于3倍剂量的布地奈德都保组800µgbid

Juniperetal.EurRespirJ1999;14(Suppl30):370sP2460.1.5舒利迭®50/250μgbd(n=73)p=0.002布地奈德800μgbd(n=71)p=0.026p=0.001p=0.006p=0.0171.00.5AQLQ总积分活动受限哮喘症状情绪变化环境刺激生活质量计分的平均转变舒利迭®氟替卡松急性加重平均发生率（每患者年）*与氟替卡松组相比P≤0.009BatemanEDet.AJRCCM2004:170;836-844.未使用激素(层1)低剂量ICS(层2)中等剂量ICS(层3)吸入型糖皮质激素联合ß2受体感动剂可显著削减哮喘急性发作***GOAL哮喘掌握的结果GOAL试验中对哮喘掌握的定义无无≥80%估计值，每天无无无无因不良反应而被迫转变治疗方案全部参数:完全掌握Patientsassessedforasthmacontrolduringthelast8weeksofa12weektreatmentperiod.Patientsconsidered“Well/Totallycontrolled”iftheirasthmaachievedthesecriteriaonatleast7ofthelast8weeks.日间症状急救β2-感动剂使用

早晨PEF夜间憋醒哮喘加重急诊就医与治疗相关的不良反应每周*GOALStudy2天分数>12天&4次80%估计值，每天无无无良好掌握2个以上参数:208010006040每周达到哮喘掌握的患者（％）周舒利迭氟替卡松-40440444812162428323652820全部患者Batemanetal.ARJCCM2004GINA2006哮喘治疗目标是“哮喘临床掌握”

——GOAL讨论证实使用舒利迭可使约80%的患者达到并维持哮喘掌握小结ICS加LABA联合治疗具有协同互补作用ICS加LABA联合治疗比单用ICS更显著改善肺功能更显著改善生活质量更显著削减急性加重使更多的哮喘患者达到哮喘掌握舒利迭®（丙酸氟替卡松＋沙美特罗）信必可®（布地奈德+福莫特罗）治疗哮喘的复方(ICS+LABA)干粉制剂临床上两种不同的ICS+LABA

联合治疗哮喘的方案沙丁胺醇按需

(patient)prn=as-neededuse舒利迭2inh.50/100µg2inh.50/500µg2inh.50/250µgTitration(doctor)信必可按需(patient)信必可2inh.160/4.5µg4inh.160/4.5µgTitration(doctor)维持按需VogelmeieretalERJ2005严重程度每日掌握用药其他治疗选择第3级:中度持续中等剂量ICS(200–1000μgBDP或等量的ICS)＋LABA中等剂量ICS＋缓释茶碱,或中等剂量ICS＋长效口服β2-感动剂,或大剂量ICS(>1000μgBDP或等量的ICS),或中等剂量ICS＋缓释茶碱,(500–1000μgBDP或等量的ICS)+白三烯调节剂缓解症状用药:短效β2-感动剂prn,≤3-4次/日.一旦哮喘达到掌握并保持至少3月，逐步尝试降级治疗哮喘分级治疗：三级治疗严重程度每日掌握用药其他治疗选择第4级重度持续

大剂量ICS＋LABA(>1000μgBDP或等量的ICS)

如果需要，加用下列药物之一:-缓释茶碱-白三烯调节剂-口服长效β2-感动剂-口服激素缓解症状用药:短效β2-感动剂prn,≤3-4次/日.一旦哮喘达到掌握并保持至少3月，逐步尝试降级治疗哮喘分级治疗:四级治疗与单纯增加吸入糖皮质激素剂量相比：症状掌握更抱负肺功能改善更显著急救药物使用更少急性加重频率更低只需要更少的吸入糖皮质激素就能达到相同的掌握水平联合使用吸入糖皮质激素与长效β2受体感动剂的临床疗效舒利迭®ACD策略是一种力求

无哮喘症状的策略舒利迭®哮喘掌握治疗(AsthmaControlDosing,ACD)策略，是指规章，持续使用适当剂量的舒利迭治疗，以达到并维持GINA指南定义的哮喘掌握.循征医学证据GOALCONCEPTEXCELLundbackB3年讨论BatemanED降级治疗讨论AsthmaControlTest(ACT)使用固定剂量舒利迭®维持治疗，并使用万托林®缓解症状治疗采纳升降级的阶梯治疗方案－如未达到哮喘掌握，则升级到更高剂量舒利迭®治疗－只有在达到并维持哮喘掌握至少3个月后，才考虑在维持哮喘掌握的情况下降级治疗舒利迭®

100舒利迭®

250舒利迭®

250舒利迭®

250舒利迭®

100舒利迭®

100时间炎症症状用药强度舒利迭®ACD策略是一种力求

无哮喘症状的策略时间（月）控制水平哮喘未控制

哮喘临床控制哮喘部分控制哮喘控制水平高且持续、稳定控制水平较高，但波动较大低控制水平且波动大GlobalInitiativeforAsthma(GINA),GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention.Revised2006,口服强的松龙+SFC50/500bdSFC50/500bd或FP500bdSFC50/250bd或FP250bdSFC50/100bd或FP100bd-4041224365256周升级阶梯治疗方案阶段I阶段II8周哮喘掌握评估4周哮喘掌握评估Batemanetal,AJRCCM2004;170:836使用固定剂量舒利迭®维持治疗，并使用万托林®缓解症状治疗舒利迭®ACD达到并维持哮喘掌握复合定义

——持续治疗1年，约80％患者可以实现未掌握完全掌握(~40%)良好掌握

(~40%)掌握改善(~20%)治疗后治疗前Batemanetal.ARJCCM2004患者（n=3416）层1–未使用激素层2–使用低剂量激素层3–使用中等剂量激素

舒利迭®ACD达到并维持哮喘掌握复合定义

——大多数患者达到或接近正常生活质量63*6264**5457**45舒利迭®氟替卡松AQLQ评分≥6的患者（%）*P=无统计学意义,**P＜0.005BatemanEDetal.EurRespirJ2007:29;56-63.未使用激素(层1)低剂量ICS(层2)中等剂量ICS(层3)舒利迭®ACD达到并维持哮喘掌握复合定义——哮喘掌握越好的患者，生活质量评分越高5.46.16.6n=90n=101n=110掌握改善良好掌握完全掌握讨论终点52周时平均总体

AQLQ评分综合全部层情况，TC与WC比较，及WC与NWC比较，均P＜0.001BatemanEDetal.EurRespirJ2007;29:56-63.层201234560.20.81.000.60.47

周2

周1–12周89101112137沙美特罗/氟替卡松氟替卡松以往吸入低剂量糖皮质激素（层2）患者首次达到良好控制的周数达到控制的患者比例舒利迭®ACD达到哮喘掌握复合定义

——可以使患者更早实现Batemanetal,AJRCCM2004;170:8360第1阶段获得良好控制的患者百分比舒利迭®500舒利迭®250氟替卡松500氟替卡松250舒利迭®100氟替卡松100未使用激素(层1)低剂量ICS(层2)中等剂量ICS(层3)20804060Batemanetal,AJRCCM2004;170:836舒利迭®ACD达到哮喘掌握复合定义

——使患者以更少剂量激素实现舒利迭®ACD维持哮喘掌握复合定义

——更好改善无症状天数WoodcockAA.Etal.PrimCareRespirJ.2007;16:155-161.舒利迭®氟替卡松81.5†76.674.2*51.055.929.9无症状天数中位值（%）†P=0.025*P＜0.001这种差异相当于，舒利迭®治疗以前使用ICS仍有症状的患者后，每年增加85-95个无症状日未使用激素(层1)低剂量ICS(层2)中等剂量ICS(层3)舒利迭®ACD维持哮喘掌握复合定义

——显著削减无急救用药天数无急救用药天数中位值（%）*P＜0.001WoodcockAA.Etal.PrimCareRespirJ.2007;16:155-161.91.8*87.8*77.9*61.97287.1未使用激素(层1)低剂量ICS(层2)中等剂量ICS(层3)舒利迭®氟替卡松舒利迭ACD维持哮喘掌握复合定义

——更好改善肺功能*P＜0.001WoodcockAA.Etal.PrimCareRespirJ.2007;16:155-161.调整后清晨PEF平均改变（L/min）舒利迭®氟替卡松未使用激素(层1)低剂量ICS(层2)中等剂量ICS(层3)71.1*49.257.1*3045.7*21.6*舒利迭®ACD治疗结果实现了GINA提出的哮喘治疗目标GINA2006指出:…“大多数通过…药物治疗能实现哮喘治疗目标，即达到并维持临床掌握”……“削减或消除缓解用药既是治疗成功的重要目标，又是治疗成功的衡量指标”……“在每日使用ICS的基础上添加吸入LABA治疗…可使更多的患者，更快的，使用更低剂量ICS，达到哮喘临床掌握”……“当使用ICS/LABA联合治疗达到哮喘掌握时，首选方案是开头削减ICS剂量约50%，同时维持使用LABA”…GINA2006revised.总结：舒利迭®ACD符合GINA提出以“哮喘掌握”为核心的治疗模式1.GINA2006Revised2.Batemanetal.ARJCCM2004评估哮喘控制水平治疗以达到哮喘控制监测以维持哮喘控制医生或患者自身可使用ACT评估哮喘控制水平1，及时发现哮喘未控制患者唯一经研究证实，大多数患者长期、规则使用适当剂量的舒利迭®

，可达到并维持指南所定义的哮喘控制2。为达到并维持哮喘控制，使用舒利迭®不同剂量规格调整治疗，并使用ACT长期监测哮喘控制水平的动态变化1。2006GINA：如何选择初始治疗级别对于大多数未经治疗的持续性哮喘患者，初始治疗应从第2级联合治疗方案开头，即若患者就诊时哮喘症状严重，评估结果显示“哮喘未掌握”，则初始治疗应从第3级联合治疗方案开头，即低剂量ICS+按需使用SABA低剂量ICS/LABA＋按需使用SABA2006GINA联合疗法何时开头减量治疗？对大多数哮喘掌握药物来说，哮喘病情的改善在初始治疗后的数天内开头，但只有在3－4个月后才可能发挥最大作用对于严重的，临床治疗不充分的哮喘患者，哮喘掌握药物发挥最大作用的时间可能更长只有当哮喘达到并维持哮喘掌握至少3个月时，才能考虑减量治疗2006GINA减量治疗原则当患者达到哮喘临床掌握并至少维持3个月以上，可考虑在确保维持哮喘掌握状态下进行减量治疗。当患者的哮喘已经得到掌握时，临床医生必须对患者的哮喘掌握水平进行长期监测，以确定维持哮喘掌握的最低治疗级别减量治疗可以降低医疗成本，并且有利于降低产生副作用的危险性和提高患者对治疗的依从性。2006GINA当联合使用ICS和LABA达到哮喘掌握，并维持至少3个月时：最佳的减量方案是将激素剂量削减约50％，并连续使用长效β2受体感动剂(证据级别B)。如果仍能维持掌握，可以进一步削减激素剂量，直至激素剂量削减至最低有效维持剂量时，才可考虑停用长效β2受体感动剂(证据级别D)。也可考虑将联合治疗减为每日一次。2006GINA降阶梯联合治疗与改为单用

吸入激素(ICS)的比较BatemanJAllergyClinImmunol2006仅给予短效β2受体激动剂(SABA)-201225周导入开放期

双盲期随访20841624基线/随机分组良好控制沙美特罗/氟替卡松50/250µgBidn=641沙美特罗/氟替卡松50/100µg

bidn=246丙酸氟替卡松250µgbidn=238适当治疗完全控制氟替卡松250沙美特罗/氟替卡松50/100**差异:12.9L/minp<0.001呼气流量峰值（PEF）(L/min)周开放期双盲期320330340350360370380390400410420导入24681012141618202224沙美特罗/氟替卡松50/250BatemanJAllergyClinImmunol2006141618202224氟替卡松250bid沙美特罗/氟替卡松50/100bid02040608010024681012哮喘得到良好掌握的受试者百分比(%）4周哮喘掌握评价周68%开放期沙美特罗/氟替卡松50/250导入双盲期BatemanJAllergyClinImmunol2006采纳舒利迭50/250µgBid达到哮喘掌握后，将治疗方案改为舒利迭50/100µgBid比单用I丙酸氟替卡松250ugbid更能有效维持患者的哮喘掌握Bateman等的减量治疗讨论表明BatemanJAllergyClinImmunol2006氟替卡松/沙美特罗100/50BID氟替卡松/沙美特罗100/50BID(n=333)

氟替卡松100BID(n=320)

沙美特罗50BID(n=312)

孟鲁司特10QD(n=323)

导入第2周第6周第22周Dorinskyetal,EurRespirJ2004

达到哮喘掌握当联合治疗达到哮喘掌握时能否改为单用激素、长效β2受体感动剂或改用白三烯调节剂？Dorinskyetal,EurRespirJ2004

*FSC与FP,SAL和MON相比，p<0.001

讨论终点较基线时的变化氟替卡松/沙美特罗100/50BID(n=333)氟替卡松100BID(n=320)沙美特罗50BID(n=312)孟鲁司特10QD(n=323)早晨PEF(L/min)5.2(2.4)*-15.9(2.4)-21.2(2.5)-30.2(2.4)FEV1(L)0.08(0.03)*-0.06(0.03)-0.15(0.03)-0.23(0.03)无症状天数%5.4(2.0)*-1.1(2.0)-3.5(2.0)-11.8(2.0)未使用急救药物天数%6.5(2.2)*-8.4(2.2)-10.5(2.2)-21.5(2.2)急性加重(%)10(3)20(6)54(17)45(14)Dorinsky等的减量治疗讨论表明采纳氟替卡松/沙美特罗100/50μgbid治疗4周达到哮喘掌握时，立即减量至氟替卡松100μg、沙美特罗50μg或孟鲁司特10mgbid，哮喘往往失去掌握讨论提示，采纳氟替卡松/沙美特罗100/50μg达到掌握后减量不能过快，较低剂量的激素联合LABA治疗更能有效地维持哮喘掌握Dorinskyetal,EurRespirJ2004

当采纳ICS联合其他哮喘掌握药物（除LABA以外）达到哮喘掌握时：减量方案也应将激素削减50％，直至达到最低有效维持剂量时，停用其他掌握药物。2006GINA2006GINA：减量治疗方案——通过ICS和其他药物联合治疗达到哮喘掌握1RenziATS2005；2Jarjour,ATS