核苷酸生物化学

核酸的消化与吸收概述食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶核酸核酸酶核苷酸核苷酸酶核苷+磷酸核苷磷酸化酶碱基+戊糖-1-磷酸第1页/共52页食物中的核酸,经肠道酶系降解成各种核苷酸,再在相关酶作用下,分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸,然后被吸收。吸收到体内的嘌呤和嘧啶,大部分被分解,少部分可再利用,合成核苷酸。人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物,只要食物中有足够的磷酸盐,糖和蛋白质,核酸就能在体内正常合成。第2页/共52页核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料体内能量的利用形式生物能量的载体ATP、GTP参与代谢和生理调节信号分子cAMP、cGMP组成辅酶腺苷酸是三种重要辅酶的组分NAD、FAD、CoA活化中间代谢物糖原合成，UDP-GLU。磷脂合成，CDP-乙醇胺，CDP-二脂酰甘油。第3页/共52页尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第4页/共52页第一节

嘌呤核苷酸的代谢MetabolismofPurineNucleotides第5页/共52页嘌呤核苷酸的结构GMPAMP第6页/共52页一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)

第7页/共52页从头合成途径：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。这是主要合成途径。主要在肝脏进行。补救合成途径：利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。脑、骨髓等只能进行此途径。第8页/共52页嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义合成部位第9页/共52页嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）第10页/共52页过程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成第11页/共52页R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶第12页/共52页1.IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶第13页/共52页目录第14页/共52页IMP生成总反应过程目录第15页/共52页①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2、AMP和GMP的生成目录第16页/共52页AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶第17页/共52页嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的。PRPP是重要的中间代谢物,它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成,而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成,是5-磷酸核糖的活性供体；PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键,AMP或GMP的合成又需1个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点第18页/共52页从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节和交叉调节目录第19页/共52页利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义第20页/共52页腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)参与补救合成的酶第21页/共52页腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP第22页/共52页补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。第23页/共52页（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3第24页/共52页（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）第25页/共52页dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成第26页/共52页（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物,主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合成代谢,从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛,由此,这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等第27页/共52页1.嘌呤类似物：主要有6-巯基嘌呤（6－mercapto－purine,6MP）等。6－MP 6－MP核苷酸作用：抑制从头合成 抑制补救合成(抑制HGPRT)第28页/共52页次黄嘌呤(I)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构第29页/共52页2.氨基酸类似物：主要有氮杂丝氨酸等。化学结构与Gln相似。可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。第30页/共52页3.叶酸类似物：主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。第31页/共52页甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目录第32页/共52页二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖第33页/共52页嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPI（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶第34页/共52页痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇第35页/共52页第二节

嘧啶核苷酸的代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides第36页/共52页嘧啶核苷酸的结构第37页/共52页从头合成途径补救合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢第38页/共52页（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。定义合成部位第39页/共52页嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸第40页/共52页合成过程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸第41页/共52页第42页/共52页第43页/共52页2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi第44页/共52页3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP第45页/共52页从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-第46页/共52页（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP第47页/共52页（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)第48页/共52页某些改变了核糖结构的核苷类似物第49页/共52页UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdU