共无定型药物系统的理论分析

共无定型药物系统的理论分析

在药物科学研究中，水香溶解剂的数量有所增加。低溶解药物和低溶剂浓度已成为限制人体生物利用的主要因素。该药物属于生物药理科学分类系统（bcs），属于二级类。然而,大多数聚合物具有吸湿性,在无定型系统中充当塑形剂。当药物-聚合物吸潮时,分子流动性增加,Tg值降低,可能会促进药物-聚合物相位分离和结晶,使其更加不稳定。有些药物在聚合物中的溶解度有限,若在聚合物中加入特定量的药物就要增加聚合物的量,导致最终给药剂量较大。药物-聚合物无定型系统还存在一些缺点,如药物-载体不相容,粉碎困难,流动性差和可压缩性差等1没有固定药物系统的提出和类型1.1共无定型药物目前,共无定型药物系统作为一种潜在的药物传递系统被提出,可以解决两种水难溶性药物单独用药存在的问题共无定型药物是联合用药的一种,可以起到增强疗效、降低毒性和减少副作用的目的,同时还可提高两种难溶性药物的水溶性及溶出速率。有些共无定型药物还具有协同释药的特征。例如在吲哚美辛-萘普生共无定型药物系统中,两种药物是非甾体类抗炎药,均属BCSII类药物1.2共无定型药物系统一种药物和一种小分子赋形剂或者两种药物之间都可以形成二元的共无定型系统,这些共无定型系统具有较好的稳定性,并能提高难溶性药物的溶解度和溶出速率。与单个药物形成的无定型系统相比两种药物形成的共无定型系统更能提高药物的物理稳定性和水溶性1.2.1过氢键作用已经发现柠檬酸与吲哚美辛或阿昔洛韦通过氢键作用能够形成二元共无定型系统用球磨法将乳糖和甘露醇共研磨,得到的甘露醇和乳糖的Tg值分别为13℃和111℃1.2.2没有固定的药物系统Allesø等Chieng等2影响共无定型药物系统稳定性的因素无定型系统是热力学不稳定体系,随时间变化趋向于回到晶态形式。有研究表明结晶过程可能先形成稳定的核,逐渐向晶态转变,因此成核和晶体生长可能影响整体的结晶过程共无定型药物系统是一种特殊的无定型系统,这些影响无定型系统稳定性的因素也可能对共无定型系统稳定性产生影响。热力学因素包括构型熵、焓和吉布斯自由能,通常找到最佳的热力学参数可以预测药物的结晶趋势3没有固定药物系统的制备方法和评估方法3.1共同研磨药物目前制备共无定型药物系统的方法有球磨法、淬火冷却法和低温研磨法球磨法是将两种药物放入震动球磨机中共同研磨。例如,在Allesø等淬火冷却法是指将两种药物先在研钵中研磨,然后再在烤箱或微波炉中熔融后迅速加入液氮骤冷。在Löbmann等低温研磨法是指在低温下将两种药物放入到震动球磨机中研磨。在Löbmann等3.2分子相互作用共无定型药物系统可以通过DSC和XRPD来评价。共无定型系统分子之间的相互作用可以通过RS和FT-IR等验证。DSC可以用来表征药物的热性质,测定共无定型药物系统的Tg、熔点和结晶作用等4在共轭系统中，分子水平相互作用的理论分析中4.1理论tg值与理论tg值tg值的比较通过Gordon–Taylor方程可以推算出共无定型药物系统的理论Tg值Tgρ研究表明,实验测得混合物的Tg值与理论Tg值之间的差异象征着在混合物中两组分之间和单一组分中相互作用强度的差异4.2flusy-huag现行分析方法通过Flory-Huggins方程可以推算出共无定型药物系统的理论x值ΔG代表混合药物系统的吉布斯自由能,n通过Flory-Huggins相互作用参数x的大小可以推断共无定型药物系统中两组分分子水平的相容性5现有药物-也没有固定的药物系统5.1普生-西咪替丁研磨采用球磨法在4℃环境下分别将摩尔比1∶2、1∶1和2∶1的萘普生和西咪替丁研磨1h。XRPD图谱显示这3种比例的混合物没有晶体峰存在,说明这3种比例的样品均形成了共无定型药物系统,而相同条件下用同样的方法制备的奈普生却没有形成无定型状态5.2药物共无定型药物共无定型药物系统采用球磨法将吲哚美辛和盐酸雷尼替丁在4℃下共研磨1h,发现吲哚美辛和盐酸雷尼替丁完全转变成了共无定型状态,而在相同条件下单独研磨的药物共粉碎后仍然有部分晶体存在5.3萘-这是一项尚未开发的药物系统采用淬火冷冻技术将3种摩尔比为2∶1、1∶1和1∶2的非甾体抗炎药萘普生和吲哚美辛制备成共无定型药物5.4格列高辛达钦-吡啶共没有固定的药物系统采用球磨法和低温研磨法制备摩尔比为2∶1、1∶1和1∶2的辛伐他汀-格列吡嗪共无定型药物系统6存在的问题及研究方向药物-药物共无定型系统由两个活性药物组成,可以通过共研磨、球磨或淬火冷却的方法制备。研磨过程中处理温度一般较低,这些方法尤其适合于热不稳定的药物组分。在共无定型药物系统中,有些药物通过分子间相互作用,如氢键作用或形成异源二聚体等实现了无定型状态的稳定化,提高了药物的溶出速率。共无定型药物系统对于两种水难溶性药物尤为适用。另外,共无定型药物系统能够达到两个活性药物同步释放的效果。然而,在联合用药方面,共无定型药物系统仍存在一些问题:(1)共无定型药物系统并没有按照临床给药的配比来研究,在给药剂量下研究共无定型药物系统是当前急需解决的问题;(2)共无定型系统的分子间相互作用机制尚未完全阐明。分子间相互作用在共无定型系统中扮演很重要的角色,对共无定型系统的稳定性起着至关重要的作用。然而如何在多组分共无定型系统中预测是否存在相互作用以及产生了何种相互作用还有待研究;(3)共无定型药物系统的物理稳定性及体内释药过程仍不十分清楚;(4)在共无定型药物系统中,可能存在单个组分的重结晶现象。近日有研究表明,在极端条件下储存共无定型药物或许会产生自发共晶体(co-crystal)共无定型药物系统的出现为联合用药、特别是两种及两种以上水难溶性药物的联合给药提供了新的思路。目前,只有二元共无定型药物系统的记载,还未出现三元以及多元的共无定型药物系统。共无定型药物系统能否成为安全、有效、稳定的药物传递系统还需对以