扩张型心肌病致病基因的研究进展

扩张型心肌病致病基因的研究进展

扩张性心肌病是一组以左心室增大和明显收缩功能为特征的疾病。左室壁厚度变薄，右室增大，右室收缩功能差。遗传和非遗传因素在扩张型心肌病的发生和发展中共同作用，最终导致不同程度的心肌损害以及患者不同的临床结局1相关基因，致心肌收缩力心力衰竭是扩张型心肌病的主要诊断标准，目前所有的致病基因都被认为可导致患者的心肌收缩功能障碍，但致病途径各有不同，通常可分为三大类：第一类，致心肌收缩力产生异常，包含：(1)肌节和Z盘相关基因，如TTN、MYH6、MYH7等；(2)肌浆网和细胞质相关基因，如PLN、RYR2、PRKAG2等；(3)离子转运和调节相关基因，如SCN5A、ABCC9、KCNQ1等；第二类，致心肌收缩力传导异常，如DES、VCL、FLNC等；第三类，致心肌细胞内重要蛋白质生成障碍或细胞凋亡，如LMNA、SYNE1/2、RBM20等综合目前的文献报道，在扩张型心肌病患者中最为常见的致病基因为TTN(10%～20%），其次为LMNA(6%），其他变异频率大于或等于1%的致病基因接近20个，包括：MYH7、TNNT2、BAG3等，详见表1在欧洲进行的一项对639例LVEF平均为31.2%、NYHA心功能分级在I～III级的扩张型心肌病患者的多中心临床研究显示，最常见的突变基因包括TTN、PKP2、MYBPC3、DSP、RYR2、DSC2、DSG2和SCN5A，按照“基因簇（genecluster）”分组后，14%的基因变异发生于肌节相关基因，13%的基因变异发生于离子通道相关基因，12%的基因变异发生于Z盘/细胞骨架相关基因，11%的基因变异发生于闰盘相关基因，而且7%的患者为单一杂合子突变，超过38%的患者有复合杂合子或联合突变，12.8%有三个或更多突变2与心力衰竭相关的基因针对上述不同基因的变异特征和患者的预后，既往已有诸多研究。TTN基因是扩张型心肌病患者中变异发生率最高的基因，研究显示由该基因变异导致的扩张型心肌病患者发病年龄较其它基因型更早，其中携带TTN截断突变的扩张型心肌病患者通常心力衰竭的临床表现较轻，对治疗的反应较好3与左心室相关的事件扩张型心肌病患者心力衰竭的根本原因为左心室重构，而相当一部分扩张型心肌病患者在接受标准药物治疗后或以改善心力衰竭为目的的器械治疗后，心脏缩小且收缩功能获得改善，被称为左心室逆重构Jansweijer等的结果显示，TTN基因型阳性的患者发病年龄早于TTN及LMNA基因型均为阴性的患者但晚于LMNA基因型阳性的患者，较少表现为LVEF<35%的严重心功能损害，恶性室性心律失常、心脏移植或死亡等事件的发生率更低且死亡年龄相对较晚，同时，近一半TTN基因型阳性患者在治疗后LVEF增加≥10%在BEST试验（β-blockerevaluationofsurvivaltrial）和MERIT-HF试验的扩张型心肌病患者中，伴有ADRB2Gly16Arg、ADRB2Gln27Glu、GRK5Gln41Leu、NOS3Glu298Asp、AGTR1A1166C多态性的患者接受β受体阻滞剂或RAAS系统阻断剂治疗后的左心室逆重构更明显。相反，具有ADRA2CIns/Del322-325多态野生型、GNB3C825T、CYP11B2T344C、AGTMet235Thr变异的患者则表现为左心室逆重构不明显心脏再同步治疗（cardiacresynchronizationtherapy,CRT）作为一种改善扩张型心肌病患者充血性心力衰竭症状和预后的器械治疗手段，给很多扩张型心肌病患者带来了福音，其中约三分之一的患者接受CRT治疗后表现为明显的左心室逆重构，被成为CRT超应答。尽管临床研究显示多种临床因素与CRT的治疗效果有关，但编码肾上腺素能受体的ADRB2基因和编码盐皮质激素受体的NR3C2，也被证明与CRT术后的左心室逆重塑有关，NR3C2多态性在左心室逆重塑组中较高4核酸相关基因变异通常认为射血分数下降的充血性心力衰竭患者，特别是LVEF<35%的患者心脏猝死（suddencardiacdeath,SCD）风险较无心力衰竭的患者明显升高一些基因被认为与AR-DCM有关。编码心肌细胞钠通道α亚基的SCN5A基因功能异常会通过钠-钙交换体影响钙离子在心肌细胞内的释放和利用，导致心律失常风险加剧细胞核相关基因变异也被认为与扩张型心肌病患者发生恶性室性心律失常并植入ICD有关，尤其是RBM20基因，该基因型阳性的患者中高达30%的患者发生猝死或表现为严重的室性心律失常，因而植入ICD的几率较基因型阴性的患者高5倍，此外常伴有心房颤动的发生，其中RBM20的多态性rs35141404[c.90G>A]与心房颤动的发生相关性最强其它与扩张型心肌病患者心脏猝死风险增加相关的基因还包括PLN、FLNC和DSP。PLN基因变异是导致扩张型心肌病患者恶性室性心律失常风险增加的另一原因。PLN基因导致恶性室性心律失常发生的机制，可能是由于其编码的受磷蛋白（phospholamban）对肌浆网Ca总之，对这类AR-DCM患者应仔细通过心律失常监测进行系统性地评估，如果患者具有室性心律失常家族史往往提示预后不良和SCD风险增加5其他影响预后的遗传因素外显率可影响遗传性扩张型心肌病患者的预后。外显率不同和年龄依赖性外显率常见于成人遗传性疾病，包括遗传性扩张型心肌病6扩张型心肌病患者基因检测的意义目前我们对扩张型心肌病相关的遗传学因素及