膜性肾病MN治疗新进展

膜性肾病(MN)治疗新进展第1页讨论4项尚未普遍开展或重视不够检查1、血清M型磷脂酶A2受体抗体检查：近年才结识到IMN是机体针对肾小球足细胞抗原产生一种本身免疫性疾病。2023年Beck等发觉M型磷脂酶A2受体（PLA2R）是造成IMN一种最主要足细胞抗原，大约70%IMN患者由其致病；2023年Tomas等又发觉1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）是IMN另一种主要足细胞致病抗原，大约致使5%～10%IMN患者发病。因此，临床上检测血清抗PLA2R抗体及抗THSD7A抗体对诊断IMN很有帮助，对于不能接收肾穿刺病理检查老年肾病综合征患者疾病诊断意义尤大。第2页2、血清免疫固定电泳这对于MM肾损害、WM肾损害、MGUS肾损害及肾脏轻（重）链沉积病诊断具有绝对主要意义，而对冷球蛋白血症肾损害及淀粉样变肾病分型也具有主要意义。目前不少医院尚未开展这一检查，即易造成上述疾病误漏诊。若在进行这项检查时，还能同步开展血清游离轻链检查话，那将会更显著地提升上述单克隆丙种球蛋白病肾损害诊断率。第3页3、血清冷球蛋白检测冷球蛋白血症是一种能够造成系统血管炎及肾损害严重疾病，检测出血清中冷球蛋白是诊断冷球蛋白血症必需条件。冷球蛋白是一种在体外温度低于37℃时能发生沉淀、而复温后又能再溶解特殊免疫球蛋白，对其检测时试验条件要求极高，首先从抽血到分离血清全过程都一定要在37℃中操作，然后将此血清放置4℃冰箱7天观测成果，若出现沉淀，还需复温37℃再观测这沉淀会否溶解，操作稍不规范就很易造成假阴性成果。血清冷球蛋白检测不但应做定性及定量检查，并且还应利用冷球蛋白做免疫固定电泳（帮助进行冷球蛋白血症分型）及致病病因筛查（如病毒抗原、抗体及DNA/RNA检测，及风湿病本身抗体检测等）。第4页4、血清IgG亚类检测IgG4有关疾病是近十余年来刚结识一种本身免疫性疾病，它常见于中老年人，可造成多器官系统损害，其中包括IgG4有关性肾小管间质肾炎等肾脏疾病。此病患者血清总IgG及IgG4水日常升高，并激活补体造成血清C3或C3及C4水平减少，因此临床上进行上述检查、尤其是血清IgG4亚类检测对帮助诊断很故意义。第5页一、定义膜性肾小球肾炎(membranousglomerulonephritis)是临床上以大量蛋白尿或肾病综合征为主要体现。病理上以肾小球毛细血管基底膜均匀一致增厚，有弥漫性上皮下免疫复合物沉积为特点，不伴有显著细胞增生独立性疾病。膜性肾小球肾炎（membranousglomerulonephritis）80%体现为肾病综合征，但有部分体现为慢性肾炎，35岁后来发病多见。第6页二、发病原因（原发和继发原因）（1）免疫性疾病系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，糖尿病，桥本甲状腺炎，Graves病，混合性结缔组织病，舍格伦综合征，原发性胆汁性肝硬化，强直性脊柱炎和急性感染性多神经炎。（2）感染：乙型肝炎，丙型肝炎，梅毒，麻风，丝虫病，血吸虫病和疟疾。（3）药品及毒物有机金属，汞，D-青霉胺，卡托普利和丙磺舒。（4）肿瘤肺癌，结肠癌，乳腺癌和淋巴瘤。（5）潜在致病抗原乙肝病毒虽然某些学者报道在膜性肾病患者肾小球上皮下沉积复合物中找到包括DNA，甲状球蛋白，肿瘤有关抗原，肾小管上皮抗原，乙肝病毒等在内一系列抗原，不过仅有上述蛋白质沉着不一定会致病，目前对引发本病肾小球基底膜上皮下免疫复合物沉积致病抗原，抗体尚未明确。（6）其他结节病，移植肾再发，镰状细胞病和血管淋巴样增生(Kimura病)，但75%膜性肾病找不到上述原因，即属于原发性膜性肾病。第7页三、并发症（1）肾静脉血栓形成：从临床观测和连续肾活检资料证明，本病是一种慢性进行性疾病，如在病程中，尿蛋白突然增加，或肾功能突然恶化，提醒也许合并有肾静脉血栓形成，并发率可达50%左右，诱发原因包括血清白蛋白过低(<2.0～2.5g/dl)，强力过度利尿，长期卧床等。第8页（2）肾小管坏死或新月体性肾炎等为MN常见合并症。第9页（3）肾功能衰竭：晚期患者肾功能恶化，尿量减少，尿肌酐，尿素氮升高，易发生肾功能衰竭。第10页（4）感染：由于免疫球蛋白从尿中大量丢失，机体抵抗力下降，病程中常合并多种感染。

第11页四、临床特点①大部分年纪大于40岁，男性多于女性;②30%有镜下血尿，一般无肉眼血尿;③大部分肾功能好，5-10年可出现肾功能损害;④20-35%可自行缓和，60-70%早期MN对激素和细胞毒药品有效。有钉突形成难以缓和。⑤本病极易发生血栓栓塞并发症，肾静脉血栓发生率可高达40-50%。第12页五、检查几乎所有病例都有蛋白尿，超出80%病例尿蛋白≥3.5g/24h，严重者可≥20g/24h，一般为非选择性蛋白尿，但20%病例可呈选择性蛋白尿，尿中C5b-9，C3增多，提醒MN处于活动期，严重蛋白尿时，尿中C5b-9亦可增加，一般可有镜下血尿，但肉眼血尿罕见，严重肾病变患者，可见显著低蛋白血症，其他如IgG也可减少;第13页血脂升高，体现为低密度和极低密度脂蛋白均升高，但伴随尿蛋白减少，高脂血症可恢复正常。第14页原发性MN无论是否在肾小球免疫沉积物中发觉补体，血清补体水平均正常，假如发觉MN患者血清补体水平低下提醒原发病也许为系统性疾病(如SLE);由SLE，乙型，丙型肝炎等引发MN，可出现冷球蛋白血症;患者尿中C5b-9可升高;并发深静脉血栓患者可出现高纤维素蛋白血症，血中抗凝血因子下降，部分患者可有红细胞增多;第15页如老年患者有肠道异常，消瘦，咯血症状，应做潜在肿瘤选项检查。第16页六、病理（1）病理解剖从大体解剖来看，肾脏呈黄色，体积增大，因MN所有肾小球损害几乎是均匀一致，因此其他慢性肾脏病肾脏肥大特性在MN中见不到，这似乎能解释其肾脏皮质表面相对平滑原因，甚至在病情进展病例中也是这样，肾衰者，包膜下能够有瘢痕形成。第17页（2）光镜检查光镜显示由免疫沉积引发弥散性肾小球毛细血管壁增厚，由于基底膜突出物围绕了染色免疫沉积物银染色呈刺突状，早期肾小球病变弥漫均匀可见，肾小球毛细血管襻僵硬，毛细血管壁增厚，无显著细胞增生，做PAM染色，典型病例可见毛细血管襻上钉突及上皮下沉积免疫复合物，晚期病变加重，毛细血管壁显著增厚，管腔变窄，闭塞，系膜基质增宽，深入发展可出现肾小球硬化及玻璃样变，近曲小管上皮细胞出现泡沫样变(肾病综合征特性性变化);合并高血压者动脉及小动脉硬化显著，另外间质中可见有炎症细胞浸润，单核巨噬细胞及淋巴细胞是间质中主要细胞类型，辅助/诱导T淋巴细胞占优势。第18页（3）电镜检查整个肾小球毛细血管襻显示特性性上皮下电子致密物沉积，这也许是早期病变惟一变化，也能够发觉粗大免疫复合物沉积于上皮细胞下有电子致密物沉积，且被钉突所分隔，足突细胞足突隔合，GBM早期正常，而后由于致密物沉积出现凹陷，最后GBM将致密物完全包裹，另一特性为电子致密物消失，而在对应区域出现透亮区，根据电镜所见，部分残余基底膜区域在其外侧出现修复现象，原发性MN常有间质纤维化和小管萎缩。第19页（4）免疫荧光检查可见上皮下免疫球蛋白及补体成份呈特性性均匀细颗粒状沉积于毛细血管壁，而显现出毛细血管襻轮廓，其中IgG最常见，95%以上病例有C3沉积，另外还能够有IgA，IgM甚或IgE沉积，沉积量随病程而异;起初少，然后逐渐增多，最后又减少，在部分病例中可发觉有HBsAg及CEA，MN肾病根据病理可分4期：第20页Ⅰ期：又称早期上皮细胞下沉积期，光镜下无显著病理学变化，部分病例基底膜可稍增厚，电镜下观测可见上皮下有少许免疫复合物沉积，在沉积区域，可见足突融合，值得提出是在Ⅰ期早期，电镜检查多正常，而免疫荧光则呈阳性反应，提醒对于早期诊断，免疫荧光检查更为敏感。Ⅱ期：又称钉突形成期，光镜下可见毛细血管襻增厚，GBM反应性增生，呈梳齿状变化——钉突形成，免疫荧光检查上皮下可见大量免疫复合物沉积。Ⅲ期：又称基底膜内沉积期，光镜下肾小球开始出现硬化，毛细血管腔阻塞，钉突逐渐连成一片，包裹沉积物，形成双轨，电镜下沉积物界限不清。Ⅳ期：又称硬化期，GBM严重不规则增厚，毛细血管襻扭曲，肾小球萎陷并出现纤维化，钉突消失;肾间质可见细胞浸润及纤维化并伴肾小管萎缩，电镜下沉积物包括在基膜中难以识别，此时免疫荧光检查常为阴性。第21页七、诊断据统计，除原发MN外，MN中10%～20%是狼疮肾，1%～3%为金属制剂所致，7%是使用青霉胺类风湿关节炎患者，尚有与乙肝密切有关MN，继发性MN一般具有其原发病临床特点，除临床特点外，原发与继发MN仅凭肾活检较难区分，故应结合临床特点，试验检查，病理检查及试验性治疗等帮助诊断。第22页八、鉴别诊断原发性膜性肾病诊断是建立在排除继发原因基础上，下面为几个常见继发性膜性肾病：第23页（1）膜型狼疮性肾炎其病理变化形态特性和特发性膜型肾病十分相同；组织学变化对狼疮性肾炎有提醒价值方面包括健康搜索：小管基膜上电子致密物沉积(100%)，内皮下电子致密物沉积(77%)，系膜区电子致密物沉积(63%)及小管网状包涵体(61%)。Ⅳ型狼疮肾炎即弥漫增生性肾炎，加强治疗后转变为以膜损害为主，但此型抗DNA，抗核抗体滴度均较膜型狼疮肾炎高。除非发病时已有血肌酐升高、病理组织有炎症细胞浸润，膜型狼疮肾炎和特发性膜型肾病同样预后均较好，10年生存率在85%以上。二者肾静脉血栓形成发生率也高。它与特发性膜性肾病不一样处除常规血清学检查外，在病理上有系膜细胞及内皮细胞增生，系膜区肾内皮下亦有免疫复合物沉积。IgG、IgM、IgAC3全阳性，有助于鉴别。第24页（2）肿瘤所致膜性肾病多种肿瘤尤其肺癌、胃肠道及乳腺恶性病变可引发膜性肾病。肿瘤引发肾脏免疫学损伤证据：1）肾小球免疫复合物中存在肿瘤特异抗原；2）肿瘤伴发膜性肾病患者血清中检测到可溶性免疫复合物，内含肿瘤特异性抗体。其免疫发病机制也许是：肿瘤有关抗原刺激宿主产生抗肿瘤抗体，抗原与抗体形成可溶性免疫复合物沉积于肾小球；肿瘤病人免疫监视功能缺陷，当接触某种抗原时刺激机体产生免疫复合物从而造成肾脏损害。有报道肾病综合征常在肿瘤确诊前12～18个月出现，对老年人发生肾病综合征尤需警觉肿瘤也许。第25页（3）肝炎病毒感染与肾小球肾炎乙型肝炎病毒有关肾炎中最常见病理类型是膜性肾病，多见于男性小朋友。在人群乙肝病毒携带率0.1%～1.0%欧美国家膜性肾病患儿血清中HBsAg检出率为20%～64%，而在人群乙肝病毒携带率为2%～20%亚洲可高达80%～100%。丙肝病毒感染多并发系膜毛细血管性肾小球肾炎(MCGN)但近年并发膜性肾病亦有报道。丙肝病毒并发膜性肾病者多无冷球蛋白血症，补体成份水平正常，类风湿因子阴性。这些指标均与丙肝合并系膜毛细血管性肾炎不一样。第26页（4）肾移植术后移植肾复发肾移植后本病复发率约为10%，一般术后1周到25个月出现蛋白尿，受者往往出现严重肾病综合征，并在6个月～10年间丧失移植肾，增加类固醇剂量多无效。第27页（5）药品所致膜性肾病有机金属、汞、D-青霉胺、卡托普利（巯甲丙脯酸）、非固醇类消炎药品有引发膜性肾病报道应注意用药史，及时停药也许使病情缓和。第28页早期膜性肾病常易被漏诊、误诊，故常规电镜和免疫荧光检查有助诊断。第29页九、治疗长期以来对原发性膜性肾病治疗始终存在着争议。因部分病人在起病后几个月甚至数年也许出现自发缓和，而糖皮质激素及细胞毒药品本身存在副反应。为避免观测时间过长延误病情，有专家主张对于连续性蛋白尿病人，不论程度轻重在实行治疗前先进行6个月密切动态随访，并给予一般对症处理，必要时给予药品治疗。第30页（1）一般处理a、休息与活动：当发生肾病综合征时应以卧床休息为主以增加肾血流量，利于利尿。但应确保适度活动避免血栓形成及血栓并发症出现。当肾病综合征缓和后逐渐增加活动量。b、饮食：水肿显著时应低盐饮食。有关蛋白质摄入，现一致以为限制蛋白摄入可延缓肾功能损害进展。低蛋白饮食加必需氨基酸治疗可在确保病人营养同步减少蛋白尿，保护肾功能。本病常合并高脂血症，故主张低脂饮食以减少高血脂带来动脉硬化等并发症发生。一组报道供应受试动物丰富多不饱和脂肪酸可使动物血脂下降，尿蛋白减少，肾小球硬化程度减轻。第31页(2)利尿治疗：根据病情选择性适度使用多种利尿药。第32页（3）降脂治疗：高血脂能够促使肾小球硬化，增加心脑血管并发症发生。肾病综合征高脂血症除脂蛋白量变化，还存在脂蛋白组成变化及载脂蛋白谱变化。故近来比较重视降脂治疗。主要有3-羟基-3甲基戊二酰单酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂(他汀类)，它通过减少内源性胆固醇合成和上调低密度脂蛋白受体数量与活性，有效减少胆固醇，但减少三酰甘油作用较差。有报道应用洛伐他汀(lovatatin)20～60mg/d，6周可使低密度脂蛋白胆固醇下降30%。胆酸类降脂药品通过阻断胆汁酸肠肝循环，减少胆汁再利用而降血脂。纤维酸类降脂药品通过干扰肝内三酰甘油和胆固醇合成，减少血浆胆固醇浓度。普罗布考(丙丁酚)能增加胆固醇降解、抗氧化、避免氧化型低密度脂蛋白形成。第33页（4）抗凝：本病存在高凝状态，这与肾病综合征凝血、纤溶因子变化、血液浓缩等多原因有关。强利尿药及长期大量糖皮质激素应用愈加重了这一倾向。对这些病人宜预防性应用抗凝药品。第34页（5）减少蛋白尿：除低蛋白饮食外，还可应用下述药品：①血管担心素转化酶抑制药(ACEI)：研究表白ACEI对于治疗蛋白尿、纠正脂质代谢紊乱、延缓肾功能损害等方面都有效。每天使用依那普利5mg能够将蛋白尿由10.5g/d降至5.3g/d，且不影响平均动脉压、肾小球滤过率及有效肾血浆血流。②非固醇类解热镇痛药：此类药品如吲哚美辛通过抑制前列腺素合成减少肾脏血流量及部分恢复肾小球机械性屏障来达成减少蛋白尿效果。由于该类药品影响肾小球滤过压，且停药后易发生病情反复，现不提倡应用。③中药雷公藤亦具有一定降尿蛋白效果。第35页(6)免疫刺激剂：左旋咪唑可刺激T细胞功能，加强免疫调整。应用冻干卡介苗治疗难治性肾病综合征，取得较好疗效。第36页(7)静脉输注免疫球蛋白：用IgG治疗膜性肾病，IgG详细使用方法是0.4g/kg，每七天连续3天连续2个月，其后改为0.4g/kg，每3周1次连续10个月。其作用机制也许有：IgG刺激单核细胞产生白介素-1(IL-1)受体拮抗药，抑制本身抗体生成，减少IL-1、γ-干扰素等细胞因子合成，减少白细胞黏附分子体现等。第37页（8）糖皮质激素及细胞毒药品第38页a、糖皮质激素：

对于单纯使用激素治疗MN疗效，目前仍有争议。有三大组前瞻性随机对照研究，它们对激素疗效评价不一致。第39页据美国成人原发性肾综研究协会报道，采取大剂量激素(8周疗程)隔天晨服泼尼松100～150mg治疗34例病人，其内生肌酐清除率>40ml/min，服用抚慰剂对照组为38例。服用激素组于8周后减量，并在4周内减量至停服。随访2年后发觉用药组能较好地保存肾功能，并有一过性尿蛋白下降。第40页但另2组调查发觉如随诊时间延长至36个月或将泼尼松使用改为45mg/m2连续6个月并将内生肌酐清除率(Ccr)在15～40ml/min病人亦纳入观测范围，则泼尼松疗效不再显著。第41页Tu等报道给病人隔天使用泼尼松60～200mg，长达6～12个月可使已损伤肾功能得到改善或稳定，但如考虑到长期使用激素不良反应，利弊则难以权衡。另外曾有短期单用甲泼尼松龙冲击治疗报道，但由于其后没有随访资料，难下结论。第42页结论：对于原发性膜性肾病患者不宜单用糖皮质激素治疗。第43页b、细胞毒药品：第44页①环磷酰胺(CTX)与糖皮质激素适用：在一次小规模试验中10例肾病综合征且伴肾功能中度损害病人，接收常规泼尼松和环磷酰胺(CTX)(100mg/d)治疗1年，成果9人肾功能损害减轻，蛋白尿平均水平由11.9g/d降至2.3g/d;其中8人随访12～42个月病情始终稳定。另一组调查为10例病人给予泼尼松和环磷酰胺(CTX)口服治疗，5年后仅1人发生肾衰;对照组17人中有10人发生肾衰需要血透治疗。一项双盲对照研究指出，泼尼松与环磷酰胺(CTX)联合疗法较泼尼松单用治疗效果无显著差异。第45页②苯丁酸氮芥与糖皮质激素适用：治疗详细做法是交替使用甲泼尼松龙和苯丁酸氮芥各1个月，6个月为1个疗程。甲泼尼松龙每天静注1g，连续3天，接着口服甲泼尼龙0.4mg/(kg•d)或泼尼松0.5mg/(kg•d)，连服27天。下一种月改为单用苯丁酸氮芥0.2mg/(kg•d)。甲泼尼龙及泼尼松单独应用与激素与苯丁酸氮芥适用治疗疗效比较，证明苯丁酸氮芥帮助治疗有效。上述正规交替治疗对肾功能已有损害患者疗效各家报道不一，某些学者以为只要合适减少激素和苯丁酸氮芥用量对病人仍有益，另某些指出激素和细胞毒药适用将使肾功能损害深入加重。第46页c、环孢素(CsA)一次回忆性调查，比较了9例环孢素(CsA)治疗组[环孢素3.5mg/(kg•d)]和8例抚慰剂对照组，用药1年疗效，这17个病人原都有连续大量蛋白尿和肾功能损害，成果是用药组31%蛋白尿减少，88%肾损害进展延缓;而对照组仅14%出现蛋白尿减少，77%肾功能恶化。随访观测2年后环孢素(CsA)治疗组疗效更佳。然而停用CsA一周后蛋白尿易再度反跳。协和医院报道，使用环孢素(CsA)治疗膜性肾病所致肾病综合征7例，其中3例24h蛋白定量<0.3g，有效率为71.43%。当蛋白尿显著下降后，反复活检可见基膜免疫复合物继续增加，作者以为环孢素(CsA)主要通过提升基膜孔径选择性和电荷选择性，减少分流滤过，促进足突重建来减少蛋白尿。但需注意环孢素(CsA)有致高血压、血肌酐水平上升、间质性肾炎等不良反应。第47页十、预后

以为MN临床自发缓和率为22%～28.5%。回忆大量临床资料，对治疗或未治疗膜性肾病患者健康搜索，10年总体存活率约为83%和88%，若不考虑以往治疗，NS患者10年存活率为70%。大部分患者为轻中度蛋白尿，病程呈良性通过。对于MN预后诸家见解不一，但多数以为妇女小朋友、青年以及继发性(药品)膜性肾病患者预后较好。男性、老年发病大量蛋白尿(>10g/d)、严重高血压、严重高脂血症、早期出现肾小球滤过率下降、肾脏病理变化呈较高分期(如Ⅲ期、Ⅳ期)肾小管萎缩及间质纤维化均提醒预后不良。而尿蛋白少于3.5g/d，或发病前3年中肾功能正常患者预后较好。第48页十一、预防（1）注意休息，避免劳累，预防感染，饮食以低蛋白为主注意补充维生素避免应用损害肾脏药品。（2）在药品治疗期间每1～2周门诊复诊，观测尿常规，肝肾功能，小朋友患者应注意生长发育情况，以指导疗程完成。（3）活动性病变控制后及疗程完成后，应反复肾活检，观测肾组织病理变化情况，判断是否存在慢性化倾向，方便及时采取措施。（4）注意保护残余肾功能，纠正使肾血流量减少多种原因(如低蛋白血症脱水、