时辰药理学与临床合理用药专家讲座

第十三章时辰药理学与临床合理用药Chronopharmacology

andclinicalrationaladministration时辰药理学与临床合理用药专家讲座第1页2吗啡——15：00给药镇痛作用最弱21：00给药镇痛作用最强。赛赓定——抗组胺作用在7：00给药，疗效可连续15～17h，19：00给药则只能维持6～8h。给药时间与疗效有亲密关系时辰药理学与临床合理用药专家讲座第2页3

哌替啶早晨6：00肌注，比晚上18：00～23：00肌注药品吸收率高出3.5倍。6：00肌注药品半衰期为6.46h±1.97h、总去除率为605±236ml/min。18:00～23:00肌注药品半衰期为3.46h±0.8h、总去除率为1029±226ml/min。药品动力学随“生物节律”发生周期性改变时辰药理学与临床合理用药专家讲座第3页4消炎痛——19：00服药达峰时间比7：00服药达峰时间延长40％。青霉素——皮试每日节律为，阳性反应率在7：00～11：00最低，23：00最高。胰岛素——糖尿病病人对胰岛素敏感时间在4：00左右，若此时给予最低用量，可取得满意疗效。强心甙——心脏病人对强心甙敏感性以4：00时为最高，比其它时间用药高出40倍。药品感受性随“生物节律”发生周期性改变

时辰药理学与临床合理用药专家讲座第4页◎什么是时辰药理学◎这个概念什么时候提出?◎对医/药学有什么指导意义?◎怎么指导临床合理用药?Question时辰药理学与临床合理用药专家讲座第5页概述

时辰药理学又称为时间药理学20世纪50年代开始研究一门边缘学科70年代--------医学界所重视近20年来,研究比较活跃,并得到快速发展一、发展史时辰药理学与临床合理用药专家讲座第6页二、ChP

概念◎时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)又称时间药理学…………??药品机体机体各种机能活动、生长繁殖及一些细微形态结构，伴随时间推移而出现有规律性改变.生物节律/生物周期研究药品和机体内源性

生物节律关系科学?Question1.什么是生物节律？2.有哪些形式?3.生物节律怎么影响药品作用?时辰药理学与临床合理用药专家讲座第7页2.生物节律或生物周期概念1.概念

机体一些机能活动

生长繁殖细微形态结构规律性改变2.生物节律形式长时程节律（如月经周期）中时程节律（24小时昼夜节律）短时程节律（如心跳、呼吸节律）近年节律性：冬眠、洄游、迁徙时辰药理学与临床合理用药专家讲座第8页

生物钟中枢：下丘脑视交叉上核（SCN）9时辰药理学与临床合理用药专家讲座第9页光刺激信息是形成昼夜节律最主要外部条件外界光刺激信号怎样传到生物中枢视网膜-下丘脑-视交叉上核；不一样于经典视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）生物钟特点10时辰药理学与临床合理用药专家讲座第10页谷氨酸（glutamate,Glu）是RHT主要神经递质生物节律内源性特征人和动物处于完全黑暗环境中，24小时节律依然存在，但节律时相逐步漂移.生物钟特点11时辰药理学与临床合理用药专家讲座第11页常见昼夜节律睡眠—觉醒昼夜节律体温、血压和心率昼夜节律：体温、心率：昼夜节律和睡眠—觉醒节律同时，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同节律。12时辰药理学与临床合理用药专家讲座第12页常见昼夜节律单胺类递质昼夜节律：脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内色苷酸含量昼夜节律和5-HT恰好相反；鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间。13时辰药理学与临床合理用药专家讲座第13页血液，尿液、唾液成份昼夜节律血糖特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；血红蛋白、血细胞比容含有晨高夜低特点；14时辰药理学与临床合理用药专家讲座第14页血液，尿液、唾液成份昼夜节律总蛋白质、尿酸、血清钾含有昼高夜低特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则含有夜高昼低特点；尿中电解质中钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:00～8:00，而峰值在正午到黄昏。15时辰药理学与临床合理用药专家讲座第15页

内分泌含有昼夜节律各种激素合成和分泌都有一定节律，大多有昼夜节律。人体肾上腺皮质激素分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后到达峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时显著多于白天觉醒时。16时辰药理学与临床合理用药专家讲座第16页1.不一样形式生物节律对疾病发生\发展及转归有影响否?怎么影响?2.生物节律对药品作用有影响否?什么影响?Question时辰药理学与临床合理用药专家讲座第17页生物节律影响3.生物节律、机体功效、药品作用关系疾病发生、发展及转归人体生理功效◎胆汁分泌高峰夜晚◎心肌缺血早晨6～12时最显著心源性猝死与心肌梗死最易发生在??◎COX活性凌晨最高Question1.不一样时间给药，其疗效存在差异？2.不一样时间给药,药品吸收\分布\代谢\排泄有影响否?胆绞痛峰值??风湿性关节痛峰值??早晨7～11时夜晚凌晨时辰药理学与临床合理用药专家讲座第18页Summary药品CPh疾病发生、发展及转归人体生理机能药动学药效学不良反应生物节律Question①CPh意义？②CPh研究内容？时辰药理学与临床合理用药专家讲座第19页1.依据时辰药理学选择最正确给药时间以充分调动人体主动抗病原因，使药品治疗适应机体节律时辰药理学对医药学指导意义发挥最正确疗效防止或降低不良反应诱导紊乱人体节律恢复正常2.为评价药品制剂时间生物利用度提供依据3.为说明药品疗效和毒性反应随时间改变机制

提供依据时辰药理学与临床合理用药专家讲座第20页时辰药理学主要研究内容◎时辰药动学（chronopharmacokinetics）机体生物节律对药品体内过程影响◎时辰药效学（chronopharmacodynamics）研究药品在机体生物节律影响下对机体作用，即时辰药效学。时辰药理学与临床合理用药专家讲座第21页药品理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液pH值胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空节律性一、机体节律性对药品吸收影响时辰药动学㈠口服影响药品吸收原因细胞膜两侧浓度差药品脂溶性药品解离度胃酸早晨10开始分泌↑晚上10点高峰饭后增加Question不一样时间给药,吸收不一样?时辰药理学与临床合理用药专家讲座第22页☆多数脂溶性药品普通清晨吸收比黄昏为佳

保持疗效：？早上Tmax＜晚上Tmax早上Cmax＞晚上Cmax机体节律性影响药品吸收晚上酌情加量☆水溶性药品受胃肠pH影响较大，不恪守以上规律㈡其它给药路径—亦存在药品吸收时辰差异如：哌替啶6:00～10:00吸收差18:30～23:00吸收好（3.5倍）

吗啡15:00吸收最差，效果最弱,

21:00吸收最好，效果最好时辰药理学与临床合理用药专家讲座第23页Tmax早Cmax早Tmax晚Cmax晚早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短倾向

时辰药理学与临床合理用药专家讲座第24页机体节律性影响药品吸收Summary不一样时间点或时间段给药，药品Tmax、Cmax和AUC不一样，产生药效亦就不一样。时辰药理学与临床合理用药专家讲座第25页二、机体昼夜节律对药品分布影响Question影响药品分布原因有哪些?◎药品与血浆蛋白结合◎组织器官血流量◎体液pH值及药品解离度◎药品与组织亲和力◎体内屏障昼夜节律性时辰药理学与临床合理用药专家讲座第26页二、机体昼夜节律对药品分布影响峰值---16:00峰值---8:00谷值----4:00

谷值--4:00血浆蛋白含量及其生物活性含有昼夜节律

血浆游离药品浓度血浆蛋白含量及生物活性血浆蛋白结合率早晨高夜间低下午高夜间低？？健康成人老年人血浆蛋白结合率高药品，药品动、药效学可能产生节律性时辰药理学与临床合理用药专家讲座第27页机体昼夜节律对药品分布影响结合率>80%，表观分布容积小药品，血浆蛋白结合率昼夜节律改变将显著影响其治疗效果Question1.依据药品与血浆蛋白结合特点及时辰药理学观点，分析血浆蛋白结合率>80%，Vd低药品在什么时间用药可降低其毒性?2.肝肾功效显著减弱患者,除了减量用药,是否需要注意给药时间?普通情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，游离浓度---------白天低，夜间高时辰药理学与临床合理用药专家讲座第28页地西泮口服给药与注射给药药动课时辰改变29地西泮口服给药：早9：00Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无改变静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高时辰药理学与临床合理用药专家讲座第29页三、机体节律对药物代谢影响肝药酶活性肝血流量药品在肝代谢昼夜节律人肝血流量8:00时最高,14:00最低主要经肝血流量消除水溶性药品

-----血浆去除率早晨较高大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短人体代谢磺胺类肝药酶活性16:00高；4:00、14:00、20:00很低人体代谢aspirin肝药酶活性6:00低，18～22:00高早上给予水溶性药,首关消除?生物利用度?时辰药理学与临床合理用药专家讲座第30页四、机体节律性对药品排泄影响

昼夜节律肾血流量肾小球滤过率尿液pH值肾排泄率昼夜节律肾功效(生物活动期:好)⑴肾功效昼夜节律-----影响亲水性药品肾排泄

生物活动期----亲水性药品肾排泄较快反应时辰药理学与临床合理用药专家讲座第31页⑵尿液pH值节律性对药品排泄影响夜间或早晨尿液pH值低

---碱性药品（如苯丙胺）尿排泄率高

白天尿pH值高

---碱性药品（如苯丙胺）尿排泄率低机体节律性对药品排泄影响

Question酸性药品在什么时间用药更易发生中毒？为何?(原因①口服吸收多(pH值低)②游离药品浓度高③经肾小管重吸收多)时辰药理学与临床合理用药专家讲座第32页酸性尿(夜间或清晨)碱性尿(白天)苯丙胺苯丙胺时辰药理学与临床合理用药专家讲座第33页激素类抗哮喘药品治疗胃肠病药非甾体抗炎药免疫抑制剂鸦片制剂治疗精神病药品近年来时辰药动学研究中包括药品化疗药抗生素抗癌药心血管系统药品强心苷类抗心绞痛药高血压药※β受体阻断药

※钙通道拮抗剂※有机硝酸盐

※ACEI时辰药理学与临床合理用药专家讲座第34页

时辰药效学机体生物节律药品吸收、分布、代谢及排泄时辰差异剂型/剂量/给药路径/批号相同同一药品给药时间不一样时辰药效学药效显著不一样时辰药动学时辰药理学与临床合理用药专家讲座第35页Question:时辰药理学与传统量效关系有什么区分？传统观念：药品强度与药品剂量或浓度呈正比洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍普萘洛尔：14:00用药作用最显著（Cmax和AUC最高）青霉素皮试：反应峰值23:32时辰药理学与临床合理用药专家讲座第36页例◎夜间和白天服用同剂量洋地黄类药品机体对药品敏感性：夜间≈白天40倍◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最显著2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱时辰药效学◎青霉素皮试阳性反应率在7∶00

～11∶00最低

23∶00-----------最高◎降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好胆固醇合成主要在夜间合成，所以晚间给药作用强时辰药理学与临床合理用药专家讲座第37页◎哮喘---夜间发作拂晓前加重晚上服用氨茶碱或β-受体激动药更有利◎抗胃溃疡药H2受体阻断药----晚上服用◎原发性高血压患者----早上服用抗高血压药◎继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药◎NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最适当时辰药效学茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药时辰药理学与临床合理用药专家讲座第38页药品毒性昼夜节律

◎药品急性毒性昼夜节律§尼可刹米皮下注射小鼠LD50

14:00给药死亡率67%，2:00给药死亡率33%§小鼠注射氨茶碱LD5012:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%，24:00~4:00给药死亡率仅10%;◎药品亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律庆大霉素200mg/kg大剂量给药后，测定30天内动物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间时辰药理学与临床合理用药专家讲座第39页时辰药理学临床应用一、糖皮质激素(GCs)类药

GCs分泌含有显著昼夜节律峰值早晨7:00～8:00谷值午夜0:00长久就GC激素治疗每日晨和隔晨给药，对垂体促肾上腺皮质抑制程度最轻时辰药理学与临床合理用药专家讲座第40页二、心血管系统类药品◎正常人血压显著昼夜节律性,为双峰一谷型即清晨起床后快速上升

8～10------高峰或（9-11点）16～18------高峰，从18点起呈迟缓下降趋势次日凌晨2～3时最低1.降血压药时辰药理学与临床合理用药专家讲座第41页血压-----双峰一谷型时辰药理学与临床合理用药专家讲座第42页原发性高血压患者,尤其是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有显著低谷与高峰降血压药Question1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个时间易发生缺血性卒中（脑血栓）?2.依据高血压用药标准，你认为对原发性高血压，应在何时应用降压药最好？为何？时辰药理学与临床合理用药专家讲座第43页如:尼群地平片1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服.卡托普利(开搏通)清晨一次顿服2片效果好。降血压药大多数原发性高血压患者采取清晨一次顿服,可有效控制血压高峰。如效果不满意,下午仍有高峰出现,能够约下午14:00时再加服1片。§降血压药应用方案Question抗高血压药采取天天清晨一次顿服,

其目标是什么?①②时辰药理学与临床合理用药专家讲座第44页§心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等

药品敏感性以凌晨4:00最高,比其它

时间给药

疗效约高40倍。§暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷敏感性显著增强§应用方案

早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应降低剂量,否则易出现毒性反应2.强心苷类时辰药理学与临床合理用药专家讲座第45页3.抗心绞痛药§心绞痛发作高峰为早晨6～12时§应用方案:早晨或早上应用§心肌缺血有两个高峰主峰：早晨6～12时----最为显著次峰：下午18～24时时辰药理学与临床合理用药专家讲座第46页4.他汀类调血脂药§肝内胆固醇合成含有昼夜节律性------胆固醇主要在夜间合成§应用方案：晚上给药时辰药理学与临床合理用药专家讲座第47页§肾排泄率含有显著昼夜节律性在白天，人体肾功效相对很好，尿pH值高§应用方案

利尿药晨起空腹服用疗效好如：氢氯塞嗪早晨7:00服用疗效好,不良反应小呋塞米早晨10:00服用,利尿作用最强三、利尿药时辰药理学与临床合理用药专家讲座第48页§哮喘---夜间发作拂晓前加重,哮喘在睡眠时发作率是白天100倍

凌晨0:00～5:00

是支气管哮喘发作高峰，四、平喘药§应用方案多数平喘药以日低夜高给药方案最正确。如：※β2受体激动药---特布他林晨8:00为5mg,晚20:00为10mg※沙酊胺醇缓释片---睡前服用16mg,能获好疗效。※晨服氨茶碱疗效最正确,且毒性最低时辰药理学与临床合理用药专家讲座第49页五、解热镇痛及抗炎药◎环加氧酶在晚间活性较强。◎吲哚美辛即使在7:00口服可得到最高血药浓度,

但晨服比晚服不良反应大2～5倍§应用方案：风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量,

早晨剂量宜小。时辰药理学与临床合理用药专家讲座第50页§糖尿病患者空腹血糖和尿糖----昼夜节律性

早晨有一峰值(即“拂晓现象)§胰岛素降血糖作用-----昼夜节律凌晨4:00

靶组织对胰岛素最敏感§糖尿病患者致糖因子------含有昼夜节律早晨有一峰值其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用§应用方案：早晨(7:00)用药+增加剂量六、降血糖药（一）胰岛素时辰药理学与临床合理用药专家讲座第51页降血糖药（二）口服降糖药----磺酰脲类§应用方案：为了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用药+增加剂量⑴糖尿病患者----“拂晓现象”⑵T2DM患者----午餐前(11时)

高血糖时辰药理学与临床合理用药专家讲座第52页§肿瘤细胞：早晨10时繁殖最旺盛,

22～23是第2个生长小高峰正常细胞：下午16时生长最快§最正确化疗时间：早晨或晚上------疗效最好,不良反应最小应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗七、抗癌药品

时辰药理学与临床合理用药专家讲座第53页§肿瘤细胞对不一样化疗药品含有特定时间敏感性如◎阿霉素

18时-----毒性最小抗癌药品10,22时给药最正确◎甲氨蝶呤

6时------毒性最大24时------毒性最小(疗效最小)

◎卡铂

凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长,

对骨髓毒性较低,而下午14时给药死亡率最高肿瘤抑制率治愈率一日内其它时间点＞时辰药理学与临床合理用药专家讲座第54页抗癌药品

◎阿糖胞苷类阿糖胞苷毒性23:00

～2:00时毒性最大

11:00

～14:00时最小

应用方案：普通采取天天1次或每七天1或2次给药方法给药时间：11:00

～14:00时时辰药理学与临床合理用药专家讲座第55页◎多柔比星与顺铂类※多柔比星毒性在夜间最大,而白天(尤其是早晨)毒性比较小。※顺铂6:

00时给药尿药浓度最高，AUC最大;18:

00给药,尿药浓度最低，AUC最小,肾脏毒性最低依据二者时辰节律差异，二药适用时应用方案：6:

00～6:

30时给多柔比星18:

00～18:30时给顺铂抗癌药品

时辰药理学与临床合理用药专家讲座第56页§氨基糖苷类药品毒性是白天低,夜间高,应用方案：白天剂量增加,夜间剂量降低,既能提升抗菌效果,又能降低毒性反应§青霉素皮试阳性反应率7:00～11:00最低23:00---------最高夜间皮试发生过敏性休克可能性大应用方案：白天皮试八、抗菌药时辰药理学与临床合理用药专家讲座第57页§普通口服抗菌药应在饭前空腹服用使药品经过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳§半合成青霉素

10:00服用血液浓度比22:00服用高2倍,

应用方案：10:00

服用抗菌作用最强§抗结核药属于浓度依赖型杀菌药

早餐前1次服用“冲击疗法”抗菌药时辰药理学与临床合理用药专家讲座第58页§抗酸药-----如氢氧化镁、胃舒平等应用方案：餐后1～3h(延缓胃排空)

和临睡前服用§H2受体拮抗药----如西咪替丁、雷尼替丁应用方案：早晚各1次或临睡前1次服用。九、其它（一）作用于消化系统药§人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急剧上升，22时达高峰时辰