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文档简介
一、普通情况概述含血红素和硫羟基血红素和半胱氨酸组成活性中心相对分子质量50kDa在波长450nm处有最大吸收峰共同祖先:不一样种属间CYPs序列差异大,但其三维结构高度保守1药物代谢酶的遗传药理学第1页不一样种属间CYPs序列差异大,但其三维结构高度保守人类CYP2C9与细菌CYP450BM3晶体结构重合图人类CYP3A4晶体结构2KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04药物代谢酶的遗传药理学第2页CYP450Human14+PlantsInsectsFungiYeastsNematodesBacteriaMolluscs1、分布3药物代谢酶的遗传药理学第3页在原核生物,游离于胞质,为可溶性蛋白;在真核生物,作为膜结合蛋白,主要分布在内质网和线粒体内膜上人类主要分布在肝脏4KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04药物代谢酶的遗传药理学第4页5KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04药物代谢酶的遗传药理学第5页2、分类CYP1A1
CYP1A2
CYP1B1
CYP2A6
CYP2A13
CYP2B6
CYP2C8
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP2F1
CYP2J2
CYP2R1
CYP2S1
CYP2W1CYP3A4
CYP3A5
CYP3A7
CYP3A43
CYP4A11
CYP4A22
CYP4B1CYP5A1
CYP8A1CYP19A1CYP21A2CYP26A1已发觉600各种,分为132个家族;人类:11家族;28members6KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04药物代谢酶的遗传药理学第6页3、命名标准classification:
CYP
3
A
4family3家族3
>40%sequence-homology酶蛋白一级结构中氨基酸同源度>40%则归入统一家族sub-family亚家族
>55%sequence-homologyisoenzyme*15
A-Ballel7药物代谢酶的遗传药理学第7页与物种进化随行
14亿年前,原核生物与真核生物分化;
14亿年前,原核生物CYP与真核生物CYP分化;与生存环境相适应
6.5亿年前,原始动物出现CYP3和CYP4分化;
5.5亿年前,新物种爆炸CYP1、2、17分化;4、生物学意义8KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04药物代谢酶的遗传药理学第8页肾肝肠毒性产物底物活性产物去除新活性毒性失活原活性升高抑制剂生物化学屏障CYPs诱导剂9KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04药物代谢酶的遗传药理学第9页Ametabolismusofxenobiotica
CYP1,2A,2B,2C,2D,2E,3 Bsteroidfattyacidmetabolism
CYP17,19,21
...COthers10药物代谢酶的遗传药理学第10页11药物代谢酶的遗传药理学第11页CATALYTICCYCLEOFCYP450SSSSSS12KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04药物代谢酶的遗传药理学第12页CATALYTICCYCLEOFCYP45013药物代谢酶的遗传药理学第13页二、研究现实状况14药物代谢酶的遗传药理学第14页伎俩:probedrug前提:caffeine
1、表型研究集中在少数CYP:1A2....15药物代谢酶的遗传药理学第15页伎俩:前提:
2、基因型研究集中在SNP16药物代谢酶的遗传药理学第16页CYPSNP与PK:2C19与OmpCYPSNP与诱导、抑制3、临床研究17药物代谢酶的遗传药理学第17页疗效
ADR?
CYPSNP与临床效应18药物代谢酶的遗传药理学第18页4、生物芯片在CYP研究应用
微处理器使我们经济发生了根本改变,给人类带来了巨大财富,改变了我们生活方式。然而,生物芯片带来影响可能会更大。
——美国《财富》周刊
假如20世纪属于微电子芯片话,21世纪则是生物芯片时代。——中国《经济日报》19药物代谢酶的遗传药理学第19页microarrays=genechips?20药物代谢酶的遗传药理学第20页Affymetrixhasdeveloppedmicroarrays(genechips)usingimmobilizedsyntheticcopiesofP450nucleotides,thatallowtheidentificationofallclinicallyrelevantallelicvariants(年12月
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