瑞替加滨的药物研发

瑞替加滨的药物研发

瑞沙林（rtg）也被称为伊沙林（ejal）。这是由万安特和葛兰斯克联合使用的癫痫药物。该产品被称为洛拉西米诺基亚哈巴沙（4-氟甲基苯基）。氨基丙烯酸。其结构与20世纪80年代在德国上市的镇痛药氟吡汀(Flupirtine)相似,基本母核属于氨基吡啶类化合物,其作用靶点是KCNQ型钾离子通道,主要通过增强KCNQ2/3亚型钾通道功能,调节神经兴奋性而治疗癫痫。RTG作为第1个上市的KCNQ型钾通道开放剂,其成功开发吸引了许多以此为靶点的新药研究,同时其一些不良反应或毒副作用也逐渐暴露。本文通过查阅文献,主要从RTG的药效学、毒理学及机制方面进行综述,以期为临床使用和新药开发提供帮助。1抗癫痫动物研究1.1rtg的单次给药试验根据美国国立卫生研究院(NIH)提供的抗癫痫药试验的一般程序,RTG在急性癫痫动物模型中的主要试验内容包括:最大电惊厥休克试验(MES)和化学物质致惊厥试验,其中在MES试验中RTG不同给药方式的半数有效量(ED1.2抗癫痫药的特点通过电刺激或化学物质诱导制备的动物点燃癫痫模型是研究抗癫痫药常用的方法,具有可诱导、反复发作等特点,是模拟人类癫痫部分发作的理想动物模型。在大鼠杏仁核电刺激点燃模型中,RTG腹腔注射2.5~5mg·kg1.3其他1.3.1神经病理变化此类癫痫是由于病灶神经元放电或损害影响到整个或部分颞叶的癫痫发作,通常为部分发作以及继发性全身性发作或混合发作,经常发作会引起记忆损伤,反映在临床中最常见的神经病理变化是海马齿状回颗粒细胞树突出现苔藓纤维发芽。在一项由多个抗癫痫药比较实验中,主要观察癫痫引起的神经退行性病变,虽然还没有更翔实的数据证明RTG可以有效防止神经病理性改变,但是在一项离体的大鼠脑片试验中,发现用高钾或γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体阻滞药(Picrotoxin)引发的癫痫样放电和神经元的硬化损伤中,RTG因为能有效地抑制簇状放电(IC1.3.2听源性痉挛虽然目前还不清楚听源性惊厥真正的致痫基因,但RTG对于模型动物表现出一定的疗效。RTG按照3、10mg·kg1.3.3单次给药在癫痫中的持续时间这样的动物模型一般很难进行评价,因为无明显特征,但是通过监测缺失的脑电图中有特征性的癫痫波(6~11Hz,持续>1s)的方法可以作为佐证的一种手段。RTG经口给药在剂量<10mg·kg在所有类型的癫痫中,持续发作是最严重的一种形式,在意识未完全恢复时又频繁再发,若不及时治疗,可因高热、循环衰竭或神经元兴奋毒性导致不可逆的脑损伤,致残率和病死率很高。早在1988年,Walton等用钴导致皮层损伤大鼠外周神经方法注射DL-高半胱氨酸硫内酯(D,L-HCT),可以模拟产生癫痫持续状态,并且一些药物如苯妥英、丙戊酸钠、苯巴比妥对其均有效,而拉莫三嗪无效;5mg·kg2对疼痛的治疗作用RTG除了有明显的抗癫痫作用外,还有中枢神经保护作用,在体外培养PC12细胞,RTG10mmol·LRTG对疼痛表现出一定的治疗作用,例如它能减轻辣椒素(Capsaicin)引发的小鼠内脏疼痛与酸刺激引发的大鼠肌纤维痛、机械敏感性痛和热痛3种亚型选择性高RTG作用的靶点为KCNQ通道蛋白,这是一种电压依赖性钾离子通道,目前已发现5个亚型,RTG对其中KCNQ2和KCNQ3这2种亚型选择性高。其可以浓度(0.1~10mmol·LRTG对神经细胞上的钙通道和钠通道作用不明显,其抑制Nav细胞水平研究揭示,RTG通过开放KCNQ通道,可促进钾外流,降低膜电位,抑制异常兴奋,一般在10mmol·L组织器官水平上可利用脑片体外观察RTG对神经兴奋性的影响,在灌流液内加入4-AP、荷包牡丹碱(Bicuculline)、NMDA或低Mg4症状和心律失常事件RTG临床的主要不良反应有尿潴留、神经精神症状(包括头晕、困倦、眼花、幻觉、精神错乱,甚至自杀倾向)、停药反应及心电图(ECG)QT间期延长导致的心律失常等。4.1急性中毒实验小鼠和大鼠灌胃的半数致死量(LD4.2对心血管的影响RTG对中枢神经系统的影响非常明显,最突出的表现是中枢抑制,尤其是与麻醉药合用可轻微延长异丙酚大鼠的睡眠时间(约1.4倍),明显延长硫酚妥钠大鼠的睡眠时间(约14倍)。转棒试验评价其产生神经毒性的TDRTG对心脏的影响,是因为在心肌上分布有KCNQ1这种亚型的钾通道基因,KCNQ1与KCNE1共同构成Ks钾电流在心肌复极化过程中发挥重要的调节作用,RTG对KCNQ1亚型选择性差,影响不明显。据报道,随着药物浓度加大(>1mmol·L在血管平滑肌上分布有KCNQ4亚型,理论上RTG能引起血管平滑肌舒张血压下降,但无论是动物试验还是临床试验,发现在治疗剂量下对血压影响均不明显,其原因可能与血药浓度不高有关。但随着剂量增加,RTG表现出一定的心血管效应,例如在清醒犬的遥控试验中,随剂量增加血压可降低21%、心输出量减少11%、心率下降42%、左心室收缩力降低36%。RTG对呼吸系统的影响,给麻醉的豚鼠静脉注射RTG(10mg·kg4.3rtg的三致实验目前完成了生殖毒性、遗传毒性、致癌的初步评价。RTG对一般生殖毒性(Ⅰ段)试验中的雌、雄大鼠的生殖无影响;在致畸敏感期试验中(Ⅱ段)大鼠和家兔均未出现畸胎现象;围产期试验(Ⅲ段)RTG对子代的影响除了高剂量组出现生长迟缓外,未出现其他明显的发育毒性。遗传毒性试验,体外的Ames试验呈阴性结果,在哺乳动物细胞体外基因突变试验中,观察RTG对人类淋巴细胞增殖分裂的S9时期处理3或4h,未引起染色体畸变,但处理20或22h可引起一定的畸变。体内试验研究,小鼠微核和大鼠肝细胞评价均为阴性。另外一项采用人和大鼠造血细胞进行的体内染色体损伤试验,发现在大于临床最大给药剂量1000倍左右时可见一定的细胞毒作用。致癌试验,在5、20、50mg·kg5临床药药的配合在一项针对279例部分发作的癫痫患者完成的随机、双盲、多中心临床试验研究中,观察RTG作为辅助药物进行为期16周的疗效观察(8周强制治疗,8周维持治疗),使用剂量分为600、900、1200mg·d近期开展的另一项针对癫痫患者部分发作的临床试验,通过随机、双盲、安慰剂对照方法,对305例患者进行为期18周的临床观察(先是6周的强制治疗,然后是12周的维持治疗),RTG1200mg·d针对顽固性部分发作癫痫患者,给予1~3种抗癫痫药进行配伍观察。第1个研究超过6周,RTG的用量为1200mg·d其他可能的适应证,现有的证据显示RTG不仅有抗癫痫作用,对其他疾病也有一些疗效,例如神经性疼痛、偏头痛、情感障碍、痉挛、腿多动综合征等。RTG可减轻疼痛模型大鼠的伤害性疼痛。有趣的是,RTG1mg·kg总之,RTG作为第1个以KCN