GMP变更控制专题知识专家讲座

新版GMP变更控制GMP变更控制专题知识专家讲座第1页变更控制概述变更定义变更控制目标变更控制基本要求变更分类变更控制范围变更处理流程变更文件管理案例GMP变更控制专题知识专家讲座第2页概述

实施GMP目标是最大程度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混同、差错等风险，确保连续稳定地生产出符合预定用途和注册要求药品。那么怎样使整个生产质量体系各方面处于受控状态，一直保持企业GMP实施水平不下滑，能够到达最大限

度地降低药品质量风险目标呢?建立、执行有效变更控制制度是主要伎俩之一。GMP变更控制专题知识专家讲座第3页变更定义

变更是指即将准备上市或已获准上市药品在生产、质量控制、使用条件等很多方面提出包括起源、方法、控制条件等方面改变。

这些改变可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。

GMP变更控制专题知识专家讲座第4页变更定义变更控制包括方面如图所表示。

GMP变更控制专题知识专家讲座第5页变更控制目标确保标准权威性，预防随意改变。确保连续改进得到了及时有效执行，并高度

确保变更不会引发不期望后果。从法规角度需要进行必要变更审批程序。便于质量追溯，进行质量跟踪。为质量信息系统提供基础信息。

GMP变更控制专题知识专家讲座第6页变更控制基本要求1.应建立变更控制系统，对全部影响产品质量或产品验证状态变更进行评定和管理。2.应建立书面规程要求原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等变更申请、评定、审核、同意和实施。质量管理部门应指定专员负责变更控制。3.任何申请变更都应评定其对产品质量或对产品验证状态潜在影响。依据变更性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在影响程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需验证、额外检验以及稳定性考查应有科学依据。GMP变更控制专题知识专家讲座第7页变更控制基本要求

4.任何与药品质量或药品验证状态相关变更经申请部门提出后，应由质量管理部门及受变更影响部门(如生产部、采购部、研发部、注册部、技术部、市场部等)评定、审核，申请部门制订变更实施计划，明确实施职责分工，由受权人同意。各部门负责依据受权人同意实施计划和时限执行相关任务。质量管理部门负责监督实施情况。变更实施应有对应完整统计。

GMP变更控制专题知识专家讲座第8页变更分类

I类:次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。

这类变更由企业自己控制，不需要经过药品监督管理部门立案或同意。如文件变更、中间产品检验标准或方法变更、关键监控点变更、试验室样品常规处理方法交换、色谱柱允许使用范围内交换、试剂或培养基生产商改变、生产设备非关键零部件改变(不包含直接接触药品部件材质)、生产用容器规格改变以及不影响药品质量包装材料，如打包带供给商改变等。GMP变更控制专题知识专家讲座第9页变更分类

Ⅱ类:中度变更，需要经过对应研究工作证实变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。

这类变更企业要依据《药品注册管理方法》和其它相关要求，报药品监督管理部门立案，如关键生产条件变更、印刷类包装材料样式变更等。GMP变更控制专题知识专家讲座第10页变更分类

Ⅲ类:较大变更，需要经过系列研究工作证实对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

这类变更必须按摄影关法规要求报药品监督管理部门同意。如原料药或制剂生产工艺发生重大变更，制剂处方、质量标准、药品使用期变更，直接接触药品包装材料、许可范围内变更(如生产场地变更)，新增药品规格变更等。GMP变更控制专题知识专家讲座第11页变更控制范围

1.厂房变更

包含厂房原设计功效改变，间隔改变，洁净装修材料或形式改变，对墙体或地面造成破坏性改变等。GMP变更控制专题知识专家讲座第12页变更控制范围2.设备、设施变更

包含改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水管管路及用水点改变，净化空调系统空调过滤器型号改变，高效、亚高效过滤器供给商改变，直接接触药品气体过滤器改变，生产设备改变(包含新增和报废)，直接接触药品容器材质改变，洁净区内运输形式改变等。GMP变更控制专题知识专家讲座第13页变更控制范围

3.检验方法变更包含取样方法、条件改变，样品制备和处理方法改变，对照品配置方法改变，检验仪器型号改变等。 在法定检验方法(如药典检验方法)变更后，按照企业内部立案流程在企业内部落实变更后检验方法。GMP变更控制专题知识专家讲座第14页变更控制范围

4.质量标准变更

包含原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目标改变，使用期或贮存期改变，贮藏条件改变，中间产品项目监控点改变等。在法定标准(如药典中质量标准)变更后，按照企业内部立案流程在企业内部落实变更后质量标准。GMP变更控制专题知识专家讲座第15页变更控制范围5.生产处方工艺变更

包含辅料品种或数量(数量范围)、溶媒浓度、用量改变，生产方法改变，批量调整、药材炮制方法改变等。

依据《药品注册管理方法»，需要确定该变更是否需要到药品监管部门立案或同意。经药品监督管理部门同意后(取得批件后)，在实施变更前按照立案流程落实变更后生产处方工艺。GMP变更控制专题知识专家讲座第16页变更控制范围6.物料供给商变更

包含化学原料药生产商，化学合成辅料、中药饮片生产商以及其它原料、辅料和包装材料供给商。7.直接接触药品包装材料变更

依据《药品注册管理方法»，该类变更需要由药品监管部门同意。GMP变更控制专题知识专家讲座第17页变更控制范围8.文件、统计变更

因文件较多，包括面较大，适宜另外制订文件变更管理方法进行管理，主要是对每份文件变更制订文件变更明细表，统计每次变更原因、时间、内容等，变更实施前对相关人员进行必要培训。GMP变更控制专题知识专家讲座第18页变更控制范围9.其它可能影响产品质量变更

包含使用于直接接触药品设备、工器具、手消毒剂和用于生产环境消毒剂改变，工作服材质和款式重大改变，产品关键监控点或监控方法改变，生产地点改变，与生产、质量控制相关计算机软件变更，包装材料设计样稿和内容变更，产品外观改变等。GMP变更控制专题知识专家讲座第19页变更控制流程1变更申请2变更评定3变更审批4变更执行5变更执行确认GMP变更控制专题知识专家讲座第20页步骤1：变更申请变更发起原因研发纠正与预防办法过程控制审计结果风险管理创新。。。GMP变更控制专题知识专家讲座第21页步骤1：变更申请变更申请内容：变更申请部门、变更申请日期、变更项目、变更描述变更项目标描述现实状况变更理由变更实施方案介绍风险评定汇报、财务评定汇报（必要时）附件：变更项目标详细方案必要技术汇报GMP变更控制专题知识专家讲座第22页步骤1：变更申请变更级别微小变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试车微小变更。中度变更：与注册法规无关但需验证/确认变更。重大变更：与注册法规相关变更。GMP变更控制专题知识专家讲座第23页步骤2：变更评定

普通由提出变更申请部门责任人负责召集受影响各部门责任人，进行评定、审核，质量管理部门必须派人参加评定和审核。评定、审核内容最少应包含:(1)对申请客观评价，包含同意或不一样意变更申请;(2)本部门实施计划;(3)因实施该变更而产生费用、产品成本增加或降低;(4)注册部门尤其要说明该变更是否在启用前需要药品监管部门立案或同意。GMP变更控制专题知识专家讲座第24页步骤2：变更评定

必要时由质量管理部门组织相关教授和部门责任人对变更项目标必要性和可能造成风险、效果进行评定，对评定无变更价值或变更后不利于产品质量项目进行否决，并由质量管理部把否决意见反馈到申请部门;对于有必要变更项目依据变更类型、范围和内容提出详细要求，如变更属于主要变更应按摄影关法规和对应技术指导标准要求进行变更前研究、准备工作，制订实施计划，包含分工、责任人和完成时间。GMP变更控制专题知识专家讲座第25页步骤3：变更审批

在各相关部门评定、审核后，受权人给出审核评定意见，对无异议变更申请进行同意。对有异议变更申请综合评定，必要时再次召开评定、审核会议，最终由受权人作出是否同意结论，不同意变更申请由变更控制专员归档，同时将不同意意见反馈给申请部门或申请人。GMP变更控制专题知识专家讲座第26页步骤4：变更执行

标准：未经同意禁止对已经同意各种标准、要求、条件等进行进行变更

GMP变更控制专题知识专家讲座第27页步骤4：变更执行

对于受权人同意变更项目，各相关部门按照实施计划进行准备工作。经典准备、研究工作包含:(1)对变更前、后产品进行研究，证实变更后产品主要理化性质和指标是否与变更前一致;(2)工艺验证研究;(3)进行变更后产品加速稳定性试验研究，包含与变更前产品稳定性作出比较;GMP变更控制专题知识专家讲座第28页步骤4：变更执行(4)进行变更后产品长久稳定性考查;(5)制订新管理制度;(6)修订现有管理制度;(7)对员工进行培训。GMP变更控制专题知识专家讲座第29页步骤5：变更执行确认

(1)变更控制专员对各部门实施计划完成情况进行追踪，各部门实施计划完成后应书面汇报质量管理部。

(2)实施计划完成后由质量管理部责任人评价是否到达预期效果，以及对产品质量或质量管理体系产生影响。GMP变更控制专题知识专家讲座第30页步骤5：变更执行确认

(3)不需要到药品监督管理部门立案或同意对药品质量有影响变更，在实施计划完成后由质量管理部评价是否到达预期效果，以及对产品质量或质量管理体系产生影响。受权人依据质量管理部对实施效果评价，同意或否决变更。在得到该受权人同意后，在企业内部才能够实施变更。

GMP变更控制专题知识专家讲座第31页步骤5：变更执行确认

(4)对于需要到药品监督管理部门立案，要由其事先同意变更申请(补充申请)，在企业完成对应研究工作，并在立案完成或得到药品监督管理部门同意后，报受权人立案。在得到该授权人确实认后，在企业内部才能够实施变更

。GMP变更控制专题知识专家讲座第32页变更文件管理

全部被同意实施变更或被否决变更文件，以及相关资料均由变更控制专员归档。GMP变更控制专题知识专家讲座第33页案例1：检验方法改进

，某制药企业ABC产品成品检验方法，QC在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时，QC人员，为了便于检验操作将稀释液由原先吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随即在产品检验时，经常出现产品含量不合格情况。检验方法改变注册标准复核SOP更新方法验证GMP变更控制专题知识专家讲座第34页案例2：新供给商变更

3月，某企业现在使用胶囊在稳定性考查中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供给商，采购部门随即依据企业管理层要求，向已取消供给商资格另一家供给商采购。供给商评定（资质、小试、中试、现场审计）稳定性试验考查合格供给商评定工艺验证GMP变更控制专题知识专家讲座第35页案例3：生产场地调整

4月，某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提升生产效率，决定将对当前，现有生产布局进行局部调整。尤其是将包装工