胃癌化疗进展

胃癌化疗的一些实际问题探讨主要内容转移性胃癌化疗—三药还是两药？—替吉奥vs希罗达胃癌靶向治疗-抗HER-2靶向治疗-解读AVAGST试验：贝伐珠单抗胃癌辅助化疗的原则

转移性胃癌病例LXD,男，59岁，因上腹隐疼不适伴消瘦4个月，胃镜检查发现：胃小弯溃疡型肿物，直径约3cm。活检，病理：中分化腺癌。CT提示：胃小弯胃壁增厚，侵及胃壁外，胃小弯多发肿大淋巴结，融合成团，直径最大3.0cm。肝多发低密度占位，最大直径3.5cm，考虑为转移。腹主动脉旁多发肿大淋巴结，直径1.1-2.0cm。诊断：胃中分化腺癌腹腔和腹膜后淋巴结转移肝转移ECOG评分：1分。肝肾功能和血常规正常既往史：高血压史5年，控制良好。一线选择何种化疗方案？1多西紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶，DCF2表阿霉素+顺铂+氟尿嘧啶，ECF顺铂+希罗达（XP）或顺铂+替吉奥4奥沙利铂+希罗达或氟尿嘧啶,FOLFOX或XELOX5伊立替康+氟尿嘧啶,FOLFIRI6伊立替康+顺铂，IP北京晚期胃癌化疗方案类型的实际分析统计某院2007.1-2008.8，分析初诊即为IV期的胃癌接受一线化疗的方案，共186例，既往未进行过任何化疗化疗方案的类型

晚期胃癌推荐的化疗方案两药方案DDP+氟尿嘧啶类药物（5FU,希罗达，替吉奥）奥沙利铂+氟尿嘧啶类药物（5FU,希罗达，替吉奥）DDP+伊立替康伊立替康+5FU(以上均为2B)三药方案DCF（1类）ECF（1类）ECF改良方案（1类）DCF改良方案（2B类）DDP+希罗达+赫赛汀

（2A)选择化疗方案时常遇到的问题：三药中是ECF和mECF还是DCF和mDCF?三药的联合方案是否一定就优于两药方案？VanCutsemetal.JCO，2006,24(31):4991OSTX325:DCFvsCFDCF的毒性反应严重结论:

缓解率↑,TTP↑(1.9月),OS↑(0.6月)

毒性代价VanCutsemetal.JC.O,2006,24:4991REAL-2:ECFvsECXVSEOFvsEOX

随机分组后时间(年)Cunninghametal.NEngJMed,2008,358(1):36.*中位生存EOXvsECF,p=0.02REA-2试验结论ECF三药联合化疗中:卡倍他滨可替代氟尿嘧啶奥沙利铂可替代顺铂奥沙利铂及卡倍他滨联合EPI(EOX)较ECF方案提高生存率不良反应比较：DCFvsECFvsEOX三药的联合方案是否一定就优于含新药的两药方案？DCFvsDC(多西紫杉醇+顺铂）ECFvsDC(多西紫杉醇+顺铂）ECF,mECFvsXP（顺铂+希罗达）ECF,mECFvsXELOXorFOLFOX

III期随机临床试验:含新药的两药方案

希罗达替代5FU

奥沙利铂替代顺铂提高客观有效率,减轻不良反应，但未改善生存

伊立替康替代顺铂其它的联合方式E.Woell,etal.J.CO,2006,24(18S):abstr4070J.Kim,etal.JCO,2007,25(18S):abstr15026LiuC,etal.AnticancerDrugs,2008,19:825

DCvsDCF1AjaniJA.JClinOncol.2005Aug20;23(24):5660-72ArnaudD.Roth,etal.JCO,2007,25(22):3217DCvsECFvsDCF1ArnaudD.Roth,etal.JCO,2007,25(22):3217疗效不良反应DFvsECFThuss-PatiencePC，JClinOncol.2005Jan20;23(3):494-501DF:docetaxel75mg/m2,d1,5FU200mg/m2,civgtt,d1-21ECF:EPI50mg/m2,d1DDP60mg/m2,d15FU200mg/m2,d1-21不同方案的不良反应比较晚期胃癌化疗的体会从现有的数据看，虽然含紫杉类的三药方案或ECF及其改良方案在疗效上优于传统的DDP+5FU方案，但毒性反应显著增加。三药方案中，ECF及其改良方案疗效与DCF相当，安全性更好间接比较结果显示，含奥沙利铂、希罗达或伊立替康两药方案在疗效上不劣于三药方案临床上应结合病人的状况、年龄、病情和经济状况来综合决定治疗方案替吉奥vs希罗达小肠肝脏Xeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>健康组织XelodaCyDCE5'-DFCR=5'-deoxy-5-fluorocytidine;5'-DFUR=5'-deoxy-5-fluorouridine;CyD=cytidinedeaminase;CE=carboxylesterase肿瘤内/TP-激活的口服希罗达Thymidinephosphorylase(TP)设计理念：－降低胃肠道毒性－降低骨髓毒性－增强肿瘤选择性替吉奥：新一代的氟尿嘧啶类化合物CDHP:吉莫斯特Oxo:奥替拉西钾

替吉奥作用机理图示：模拟体内5FU持续输注

替加氟5-FuF-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP吉莫斯特奥替拉西钾肿瘤抗肿瘤活性骨髓胃肠道胃肠道毒性骨髓毒性OPRTDPDHFS心脏毒性神经毒性肝脏P450酶F-BAL是卡培他滨的主要代谢产物（52%），是其HFS发生率较高的主要原因MonthsEstimatedprobability(%)11.013.0

日本

SPIRITS试验:S1vsS1+DDP一线治疗

转移性胃癌P=0.0366ASCO2007:#4514S-1单药、SP（S-1/CDDP）、

FP（5-FU/CDDP)治疗晚期胃癌的随机III期临床试验(中国SC-101study)MaolinJin,YoujianHe，ASCO2008,Chicago治疗方案A组

(S-1):S-1,42days/cycleS-140mg/m2,Bid,oralRest14daysd1~d28(4weeks)d29~d42(2weeks)B组(SP):S-1+CDDP,35days/cycleS-140mg/m2,Bid,oralRest14daysd1~d21(3weeks)d22~d35(2weeks)CDDP,60mg/m2,d8,infusion×3hrsC组(FP):5-FU+CDDP,28days/cycle(4weeks)5-FU+CDDPRest23daysd1~d5d6~d28CDDP,20mg/m2,infusion×0.5hr5-FU,600mg/m2,infusion×24hrs若失败转到S-1组MaolinJin,YoujianHe，ASCO2008,Chicago各组RR比较S-1组作为FP组治疗失败后二线治疗有效FP组中41/73例进展后接受单药S-1治疗MaolinJin,YoujianHe，ASCO2008,ChicagoS-1单药

和SP方案均有效、耐受性良好好SP可成为中国晚期胃癌患者的标准治疗方案生存SC-101试验——总生存*UntilJanuary15,2007,224patientswerefollowedup,94died(42%),115alive,15lostfollow-up.**:Logranktest*FP’ssurvivalinclude41pts’contributionwhoswitchedtoS-1Hazard:S-1vs.SP=2.262(95%CI[1.327-3.856])FPvs.SP=1.908(95%CI[1.089-3.341])MaolinJin,YoujianHe，ASCO2008,ChicagoS1联合其它药物1H.Imamura，2008，GIASCO,Abstr5;2H.Jeung,etal.JClinOncol,2008,26;abstr4534)3J.J.Lee,etal.JClinOncol,2007,25(18s):4634;4Y.Ueda,etal.JClinOncol,2006,24(18s):140335KoizumiW,etal.AnnalOncology.2010,21(50:1001;6JClinOncol28,2010(suppl;abstre14563)多西紫杉醇+顺铂+替吉奥治疗晚期胃癌的II期临床研究1SatoY,etal.CancerChemotherPharmacol.2010;66(4):721-8.2Nakayama,2009,ASCO,abstr4555；3BrJCancer.2007Oct8;97(7):851-6DOC60mg/m2,d8DDP60mg/m2,d8S180mg/m2,d1-1421天为一周期替吉奥治疗转移性胃癌：小结替吉奥联合DDP,L-OHP,紫杉类药物均可获得较高的疗效替吉奥联合铂类的中位生存超过了1年。替吉奥安全性良好，用药方便。维康达是国内首个上市的替吉奥产品Eligibility>65yearsofageECOGPS0-2Noseriouscomorbiddisease

卡培他滨vsS-1在老年进展期胃癌患者随机II期临床Capecitabine1250mg/m2bidpoD1-14every3weeksS-140–60mgpobidD1-28every6weeksRLee,etal.BrJCancer2008CapecitabinevsS-1:疗效Lee,etal.BrJCancer2008CapecitabinevsS-1:¾度HbANCAstheniaAnorexiaAbdpainHFSAST/ALTCapecitabineS-1%卡培他滨VS替吉奥不良反应对比JournalofClinicalOncology,2007，ASCO

JpnJClinOncol.2009Jan;39(1):43-8.小结：卡培他滨vs替吉奥卡培他滨和替吉奥均是晚期胃癌化疗的有效药物卡培他滨和替吉奥的联合化疗均是胃癌化疗的一线标准方案两者的不良反应发生率有所不同。总体耐受性良好胃癌靶向治疗EGFR拮抗剂单药治疗晚期胃/胃-食管交界癌:靶向药物单药：疗效有限（PhaseII）靶向＋化疗：II期试验1.Shahetal.JClinOncol,2006;24;6201;2.DLFabioetal.ESMO,2006,Abstract1077PD;3.Pintoetal.AnnOncol2007;4.Lordicketal.AnnOncol2008靶向＋化疗：II期临床试验靶向药物联合化疗的PhaseIII临床试验ToGA研究:赫赛汀联合XP治疗转移性胃癌HER2-阳性

advancedGC

(n=584)5-FUorcapecitabinea

+cisplatin(n=290)R

aChosenatinvestigator’sdiscretion

GEJ,gastroesophagealjunction5-FUorcapecitabinea

+cisplatin+trastuzumab(n=294)StratificationfactorsadvancedvsmetastaticGCvsGEJmeasurablevsnon-measurableECOGPS0-1vs2capecitabinevs5-FU随机、对照III期国际多中心研究

1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807例筛查1810HER2-positive(22.1%)主要终点指标：OS次要终点指标：PFS,ORR,QOL主要研究终点:OSTime(months)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000No.

atrisk11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436EventFC+TFCEvents167

182HR0.7495%CI0.60,0.91pvalue0.0046Median

OS13.8

11.1T,trastuzumab次要终点:PFS0246810121416182022242628303234Event2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.7No.

atrisk0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time(months)FC+TFCEvents226

235HR0.7195%CI0.59,0.85pvalue0.0002Median

PFS6.7

5.5次要终点:有效率2.4%5.4%32.1%41.8%34.5%47.3%IntenttotreatORR=CR+PR

CR,completeresponse;PR,partialresponsep=0.0599p=0.0145F+C+trastuzumabF+Cp=0.0017Patients(%)CRPRORRToGA毒性

血液学AEsAE,adverseeventToGA毒性

非血液学

AEsAEsoccurringin>10%ofpatientsToGA毒性：心脏AEsaMeasuredatbaselineandevery12weeks;MI,myocardialinfarction贝伐珠单抗联合顺铂、希罗达治疗晚期胃癌

随机III期研究：AVAGAST希罗达*/顺铂

(XP)+安慰剂

q3w希罗达*/顺铂

(XP)+安维汀

q3w局部进展或转移的胃癌患者N＝774R*若希罗达禁忌，可改用5-FU希罗达

1000mg/m2bid,d1–14,q21d顺铂

80mg/m2d1安维汀

7.5mg/kgd1顺铂最多6周期希罗达和安维汀使用至PD主要研究终点：OS分层因素：1.地理区域2.氟尿嘧啶药物使用3.疾病状态Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST主要研究终点:OSXP+bevacizumabXP+placeboHR=0.87(95%CI:0.73–1.03)

p=0.1002OSestimate0 3 6 9 12 15 18 21 241.00.80.60.40.20Time(months)10.112.1Avastin组延长2个月的总生存期，但没有统计学差异。Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST次要研究终点:

PFSXP+bevacizumabXP+placeboHR=0.80(95%CI:0.68–0.93)p=0.0037PFSestimate1.00.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21 245.36.7Time(months)Avastin组可以显著延长

PFSKangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST次要研究终点:缓解率Avastin组可以显著提高总缓解率Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST研究:不同地区疗效差异

尽管Avastin组显示各地区OS和PFS疗效比较一致，但是地区之间有明显差别，泛美洲患者临床获益最大，欧洲患者其次，亚洲患者相对最小。Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST研究:不同地区疗效差异

患者接受二线治疗或二线后治疗会对一线治疗研究的OS终点产生影响。Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST研究:常见3～5级不良事件(≥5%)Avastin为基础的研究给胃癌患者带来了临床获益。尽管AVAGAST研究没有达到主要研究终点，但是次要研究终点PFS和ORR依然有显著获益。AVAGAST研究亚洲患者获益最小，可能与亚洲患者二线治疗比例较高有关。但研究中亚洲患者占了几乎一半，因而可能会影响总体人群的研究结果。AVAGAST研究带给了我们对胃癌这个复杂疾病的更好理解，从而有助于将来找到治疗胃癌的有效方法。分析与解读：AVAGAST研究胃癌靶向治疗小结迄今，针对HER-2的单克隆抗体赫赛汀联合化疗提高了有效率、PFS和OS-唯一的证据抗血管生存的药物联合化疗值得进一步深入研究，例如在不同的人群其它的靶向药物尚在期待之中胃癌术后辅助化疗趋于肯定

-2009年meta分析1998.1-2007.12，高质量随机试验（Jadadqualityscore≥3分）入选标准：根治术≥D1，切缘阴性，无腹膜腔播散，除外T1病变，术后8周内开始化疗。除外腹腔内化疗、同步放化疗、免疫化疗、新辅助化疗和经动脉化疗。结果共入选12个试验，3809例，化疗组1896，单纯手术组1913例-5FU最多用，其次是蒽环类药物，DDP和MMC-降低死亡风险22%（HR:0.78，0.71-0.85，p<0.001）-4个临床试验单个分析有意义，其中3个均为口服给药:替加氟，优氟定，S1-8个阴性试验均为静脉给药

BrJSurg.2009Jan;96(1):26-33.胃癌辅助化疗如何做？2010年最新meta分析：肯定胃癌辅助化疗17个随机对照研究，3838例患者术后辅助化疗vs单纯手术GASTRICGROUP,JAMA,2010,(17):17295年：5.3%54.0%vs48.7%10年：7.4%44.9%vs37.5%HR0.82(0.76-0.90)胃癌术后辅助化疗：阳性临床试验JClinOncol.1995;13(11):2757-63;2.AnnSurgOncol.1995;2(6):488-943.AnnOncol.2002;13(2):299-307.4.AnnOncol.2007;18(8):1354-8;5.AnnOncol.2005Sep;16(9):1488-976.JNatlCancerInst.2008;100(6):388*ELFE:EPI+5FU+LV+VP16；ECF:DDP+EPI+LV+5FUFAM,ECF,CF术后辅助化疗：未取得明确疗效

亚组病人可能获益JClinOncol.1995;13(11):2757-63;2.AnnSurgOncol.1995;2(6):488-943.AnnOncol.2002;13(2):299-307.4.AnnOncol.2007;18(8):1354-8;5.AnnOncol.2005Sep;16(9):1488-976.JNatlCancerInst.2008;100(6):388*ELFE:EPI+5FU+LV+VP16；PELF:DDP+EPI+LV+5FUFAM,ECF,CF术后辅助化疗：未取得明确疗效

亚组病人可能获益FAM,CF,ECF术后辅助化疗：疗程设计

实际治疗完成情况*ELFE:EPI+5FU+LV+VP16；PELF:DDP+EPI+LV+5FU日本ACTS-GC试验的启示胃癌术后替吉奥辅助化疗的III期随机对照试验

开始于2001年10，2004.12入组结束。研究目的：探讨D2根治术后辅助化疗的作用。2007年发表于3年生存结果：显示于术后给予S-1治疗持续12个月，可明显改善患者3年总生存。NEnglJMed357:1810-20,2007)2010.10ESMO发表5年随访数据。研究背景

D2手术随机化(n=1059)调整因素:分期*(II,IIIA,IIIB),研究机构术后6周以内S-180-120mg/day每疗程给药4周停药2周，持续12个月单纯手术主要研究终点：总生存次要研究终点:无复发生存,

术后服用S-1的安全性*日本胃癌分期，第13版，1999试验设计患者基线特征随机分组后，S-1组65.8%的患者持续治疗12个月。依从性安全性：良好手足综合症(S-1group)Grade1/2:1.4%,Grade3/4:0%NEJM(2007)ESMO(2010)HR=0.68[0.52-0.87]012345050100总生存率(%)随机分组后时间（年）风险人数S-1单纯手术5155045295304654384163653633273162683-年OSS-1 80.1%单纯手术 70.1%5-年OSS-1 71.7%单纯手术 61.1%HR=0.669

[0.540-0.828]012345050100随机分组后时间（年）总生存率(%)总生存NEJM(2007)ESMO(2010)3-年RFSS-1 72.2%单纯手术 59.6%HR=0.62[0.50-0.77]012345无复发生存率(%)4634375295303993483543023222542011475-年RFSS-1 65.4%单纯手术 53.1%HR=0.653

[0.537-0.793]012345随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）050100050100无复发生存率(%)无复发生存风险人数S-1单纯手术(相互作用)相互作用p=0.9806未分化癌分化癌组织学类型相互作用p=0.2945172IIIB397IIIA465II肿瘤分期(日本分期)病例数6084231034合计相互作用p=0.8147相互作用p=0.442424770-8040460-69383<60年龄314女720男性别0.673(0.506-0.896)0.670(0.478-0.938)0.791(0.520-1.205)0.708(0.510-0.983)0.509(0.338-0.765)0.667(0.536-0.829)0.642(0.429-0.959)0.779(0.527-1.151)0.678(0.467-0.983)0.550(0.378-0.799)0.679(0.524-0.880)HR0.30.5123S-1更好死亡风险比95%CI单纯手术

更好亚组分析：OS总生存总生存(%)随机分组后时间（年）风险人数S-1单纯手术2292262322332192062081831881621631405年OSS-1 84.2%单纯手术

71.3%HR=0.509

[0.338-0.765]0123450102030405060708090100随机分组后时间（年）风险人数S-1单纯手术212206232233199176182154170132101825年RFSS-1 79.2%单纯手术

64.4%HR=0.521[0.362-0.750]0123450102030405060708090100无复发生存无复发生存(%)StageII随机分组后时间（年）风险人数S-1单纯手术189193194203167164146131126119113935年OSS-1 67.1%单纯手术 57.3%HR=0.708

[0.510-0.983]0123450102030405060708090100随机分组后时间（年）风险人数S-1单纯手术1681631942031421301261121