如何有效使用卓乐定胶囊

如何有效使用齐拉西酮

合肥市精神病医院

李文飞内容换药方案以及对患者的益处长程疗效食物对齐拉西酮生物利用度的影响齐拉西酮的量-效关系药代动力学参数半衰期(t1/2)7h达峰时间6-8h达稳态时间1-3天生物利用度60%**20mg与餐同服TandonR.BrJClinPharmacol2000;49(suppl1):1S-3S.cSummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.与餐同服时，齐拉西酮的吸收最高可增加1倍GandelmanK,etal.JClinPsychiatry2009;70(1):58-62.与餐同服可使齐拉西酮被充分吸收方法：15例患者随机分为6组，在不同膳食条件下口服齐拉西酮结果：低热量膳食(250千卡)比中、高热量膳食的血药浓度低60%-90%，接近于空腹状态膳食中的脂肪含量对齐拉西酮的吸收没有显著影响中、高热量的膳食条件下，齐拉西酮血药浓度比低热量膳食和空腹状态下更稳定高热量低脂肪高热量高脂肪中热量高脂肪低热量高脂肪低热量低脂肪空腹齐拉西酮血药浓度(ng/mL)时间(小时)图1.在不同膳食条件下，齐拉西酮的平均血药浓度随时间的变化a

a水平虚线对应脑内D2受体占有率为60%时齐拉西酮的血药浓度与餐同服可使齐拉西酮被充分吸收CitromeL.AdvTher2009;26(8):739-748.食物可增加齐拉西酮的生物利用度齐拉西酮必须与食物同服以达到有效症状控制所需的血药浓度剂量加倍不能补偿空腹服药导致的生物利用度下降齐拉西酮口服剂量(mg/d)空腹服用齐拉西酮齐拉西酮与至少500千卡的食物同服图1.空腹和进食状态下口服齐拉西酮模型图齐拉西酮血药浓度(曲线下面积比上时间曲线积)406080100120140160180200aa：达到最佳抗精神病疗效所需的血药浓度阈值需要多少食物？500千卡！1.杨月欣,王光亚,潘兴昌.中国食物成分表.2002:35-173.2.CitromeL.AdvTher2009;26(8):739-748.

日常早餐经常不够500千卡2零食通常不够500千卡2因此齐拉西酮应与午餐和晚餐同服2表1.常见食物及其热量计数，所有单个食物都少于500千卡，单独服用不足以确保齐拉西酮的最佳吸收食物近似千卡值(每100克)1米饭馒头面条煎饼年糕小米粥红薯豆浆火腿肠酱牛肉猪蹄烤羊肉串咸鸭蛋脱脂酸奶香蕉苹果116208109336154469914212246260206190579152---这一结论来自于临床研究的直接结果，具体的原因尚不清楚，各种推测还处于假说阶段目前，主要的假说有以下2种：1）化合物的酸根（盐酸齐拉西酮）导致的结果;2）饮食能够增加药物在胃肠道的转运速度，从而增加了药物的生物利用度为什么与餐同服能够

增加齐拉西酮的生物利用度？?“齐拉西酮与餐同服能够增加生物利用度”美国使用齐拉西酮的剂量趋势：治疗精神分裂症和双相障碍(门诊医保患者)CitromeL,etal.SchizophrRes2009;108(1-3):238-244.起始剂量a(日剂量)2001每日结束剂量a2005日常剂量每月变化值b起始剂量a(日剂量)2001每日结束剂量a2005日常剂量每月变化值b阿立哌唑e20.9419.30-0.033618.2116.08-0.0547奥氮平d16.0717.880.045213.2515.920.0404喹硫平d358.83382.560.3786304.92302.650.0026利培酮d4.344.15-0.00453.362.81-0.0111齐拉西酮c112.08138.320.648593.31113.290.5572精神分裂症双相障碍美国使用齐拉西酮治疗精神分裂症

住院患者的剂量趋势：对齐拉西酮剂量的研究从2001年齐拉西酮上市开始一直持续到2006年底。研究所使用的数据库是纽约州精神病院数据系统，该系统中包含每一位住院患者的个人信息和处方信息。该项目由纽约州精神卫生办公室(NewYorkStateOfficeofMentalHealth)负责平均日治疗剂量一直在增加有公立医院入院史的精神分裂症患者接受较高剂量齐拉西酮治疗的可能性更大齐拉西酮处方率高的临床医生更倾向于处方较高剂量的齐拉西酮CitromeL,etal.JClinPsychiatry2009;70(7):975-982.欧盟：口服齐拉西酮治疗精神分裂症和双相障碍躁狂的剂量滴定方法ZiprasidonePrescribingInformation.Pfizer.治疗精神分裂症所需剂量初始剂量80mg/d；第3天可增加剂量治疗双相障碍躁狂所需剂量初始剂量80mg/d；第2天加量至120-160mg/d

目标剂量与食物同服，每天2次食物可增加齐拉西酮的吸收至2倍

通常的起初剂量（mg/d）平均值（范围）剂量增加的时间间隔通常增加的剂量通常起初的目标剂量范围（mg/d）低平均值（范围）高平均值（范围）阿立哌唑10（5-15）1周5(或10mg)10(10-15)25(20-30)奥氮平10（5-15）1周5mg10(7.5-12.5)22.5(20-30)喹硫平150(50-250)3天（宽范围）150mg（宽范围）300（宽范围）800(600-1000)利培酮1.5(1-2)1周（宽范围）1.5mg（宽范围）2（1-3）6(5-8)齐拉西酮60(40-100)四天40或60mg100(60-140)200(160-240)首发患者的用药起始剂量及滴定齐拉西酮：固定剂量研究中的BPRS变化CitromeL,etal.SchizophrRes2009;111(1-3):39-45.-7.793-8.513-9.096-12.009-5.1P=0.038P=0.018P=0.009P<0.00140mg/d80mg/d120mg/d160mg/dN=184N=151N=117N=103齐拉西酮安慰剂N=265BPRS总分的最小二乘法变化齐拉西酮：固定剂量研究中的全因停药率CitromeL,etal.SchizophrRes2009;111(1-3):39-45.研究持续时间(天)持续治疗的患者概率安慰剂(n=273)齐拉西酮40mg/d(n=186)齐拉西酮80mg/d(n=154)齐拉西酮120mg/d(n=125)齐拉西酮160mg/d(n=104)实际生活中，患者接受齐拉西酮120-160mg/d治疗的停药率显著低于接受低剂量治疗患者CitromeL,etal.SchizophrRes2009;115(2-3):115-120.时间(天)精神分裂症/分裂情感障碍停药概率齐拉西酮20-80mg/d齐拉西酮81-119mg/d齐拉西酮120-160mg/d实际生活中，患者接受齐拉西酮120-160mg/d治疗的停药率显著低于接受低剂量治疗患者CitromeL,etal.SchizophrRes2009;115(2-3):115-120.时间(天)双相障碍停药概率齐拉西酮20-80mg/d齐拉西酮81-119mg/d齐拉西酮120-160mg/d换药方案WeidenP.JPsychopharm20(1):104-118,2006.时间时间时间治疗剂量治疗剂量治疗剂量换药前药物换药后药物a)突然停药b)交叉换药c)延缓停药

容易理解潜在的停药或症状反弹风险

担心耐受性时可采用此方法潜在的精神症状恶化风险

担心疗效时有用潜在的不良反应风险换用齐拉西酮：潜在益处CitromeL,StroupTS.IntJClinPract.2006;60(8):933-940.齐拉西酮StroupTS,etal.AmJPsychiatry.2006;163(4):611-622;CitromeL.JClinPsychiatry.2007;68(suppl12):12-17;*N=61，不计算统计学意义，仅显示NNT与齐拉西酮的相对关系奥氮平喹硫平利培酮CATIE：在1期研究中体重减少>7%的患者与体重增加>7%的患者*

42%0%7%20%NNT5NNT3NNT3平均改善比例

＊所有患者的全部疗效变量自基线(换用齐拉西酮前)至终点(换用齐拉西酮(6周后)的改善百分比均值(LOCF)WeidenPJ,etal.JClinPsychiatry2003;64(5):580-588*P<.05vs基线,**P<.01vs基线,†P<.005vs基线,††P<.0001vs基线,BPRSd：来自PANSS量表的简明精神病量表；LOCF：末次观测结转法；PANSS：阳性与阴性症状量表基线(传统抗精神病药)至终点(齐拉西酮)(N=101)基线(奥氮平)至终点(齐拉西酮)(N=101)基线(利培酮)至终点(齐拉西酮)(N=56)

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†PANSS阳性亚量表分PANSS总分BPRSd评分PANSS阴性亚量表分换用齐拉西酮：潜在益处3个针对门诊患者的开放、换药研究发现，因抗精神病药物疗效或耐受性欠佳而换用齐拉西酮的患者，其特定的获益取决于换药前所使用的抗精神病药物种类举例来说，最大的平均体重下降出现在从奥氮平换药的患者中，其次为从利培酮换药患者，从第一代抗精神病药换药患者中出现了不显著的体重增加研究还发现，泌乳素水平下降出现在从利培酮换药患者中，锥体外系症状改善出现在从第一代抗精神病药或利培酮换药患者中WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23(6):595-600;WeidenPJ,etal.JClinPsychiatry2003;64(5):580-588换用齐拉西酮：不良反应与齐拉西酮相关的三种最常见不良反应是：失眠(21%-42%)、嗜睡(14%-26%)以及焦虑(19%-21%)

失眠最常见于从奥氮平换药患者1

齐拉西酮低剂量治疗可能会出现激越，建议医生增加齐拉西酮剂量至少到120mg/d，最好加量至160mg/d2不良反应通常为轻到中度1

因不良反应导致的停药率相对较低(从第一代抗精神病药、奥氮平和利培酮换药的停药率分别为11%、6%和9%)1WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23(6):595-600.ARoadmaptoKeyPharmacologicPrinciplesinUsingAntipsychotics:ApplicationinClinicalPractice.JClinPsychiatry70:4,April2009.换用齐拉西酮：联用劳拉西泮联用劳拉西泮为临床常用方法，应用于26.9%从传统抗精神病药换药患者，39.4%从奥氮平换药患者，22.4%从利培酮换药患者，相对应的基线应用率分别为12.0%、18.3%和13.8%

劳拉西泮的最高使用率是在换药的第1周和研究结束时的第6周，大部分患者服用一次即可(5.6%从传统抗精神病药换药患者，8.7%从奥氮平换药患者，但10.3%从利培酮换药患者仍需联用劳拉西泮)WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23(6):595-600;WeidenPJ,etal.JClinPsychiatry2003;64(5):580-588疗效依从性/持续性耐受性和安全性LehmanAF,etal.AmJPsychiatry.2004;161(2suppl):1-56.SwartzMS,etal.SchizophrBull.2003;29(1):33-43.LiebermanJA,etal.NEnglJ