糖代谢与性激素对话

糖代谢与性激素对话武汉协和医院内分泌科目录2下丘脑-垂体-性腺轴概述糖代谢对性腺轴的影响性激素对糖尿病的影响常见性腺疾病合并糖尿病特点1234目录3下丘脑-垂体-性腺轴概述糖代谢对性腺轴的影响性激素对糖尿病的影响常见性腺疾病合并糖尿病特点1234下丘脑垂体性腺轴4GnRH垂体性腺下丘脑LH&FSH性激素+++：正反馈调节-：负反馈调节下丘脑接受中枢神经系统分析与整合后的各种信息,进而促性腺激素释放激素(GnRH)下丘脑垂体性腺轴5GnRH垂体性腺下丘脑LH&FSH性激素+++：正反馈调节-：负反馈调节GnRH通过门脉循环促进垂体分泌、释放促卵泡生成素（FSH）及

促黄体生成素（LH)下丘脑垂体性腺轴6GnRH垂体性腺下丘脑LH&FSH性激素+++：正反馈调节-：负反馈调节在女性,卵巢在FSH和LH作用下使卵泡发育,并合成雌激素，待排卵后黄体形成进一步分泌雌、孕激素在男性,LH刺激睾丸的间质细胞产生睾酮(T）,在FSH和LH的协同作用促使精子成熟下丘脑垂体性腺轴7GnRH垂体性腺下丘脑LH&FSH性激素++---+：正反馈调节-：负反馈调节---性腺、垂体、下丘脑释放的调控因子又可以作用于上级中枢或其自身,形成长轴、短轴和超短轴反馈调节通路。目录8下丘脑-垂体-性腺轴概述糖代谢对性腺轴的影响性激素对糖尿病的影响常见性腺疾病合并糖尿病特点1234糖代谢对性腺轴的影响高血糖对性腺轴的影响0102低血糖对性腺轴的影响糖代谢对性腺轴的影响高血糖对性腺轴的影响0102低血糖对性腺轴的影响高血糖对促性腺激素的影响动物研究人体研究高血糖对性激素的影响对男性的影响对女性的影响

高血糖对性腺轴的影响高血糖对促性腺激素的影响动物研究人体研究高血糖对性激素的影响对男性的影响对女性的影响.高血糖对性腺轴的影响动物研究：糖尿病鼠FSH及LH明显降低13LH:促黄体生成素；FSH：促卵泡生成素；a:p<0.05;b:p<0.051.

JoanBallester,etal.JAndrol2004;25:706–719.2.JoanBallester,etal.JAndrol2004;25:706–719动物研究（一）动物研究（二）在不同的动物研究中均发现，经STZ诱导的雄性糖尿病大鼠相比健康雄性大鼠血清FSH及LH明显降低14一项前瞻性随机交叉对照研究纳入了57名健康志愿者，分别摄入75g葡萄糖或相应体积的清水，在试验的第一个120min，摄入葡萄糖的受试者血浆LH水平下降超过10倍，明显低于对照组AliIranmanesh,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab,2012;302:E724–E730,InitialslopesofLHandTconcentrationsontime(1st120minafterwaterorglucoseingestion)*P<

0.001forglucoseslopevs.waterslope.LH:促黄体生成素；T：睾酮人体研究：高血糖导致LH下降15人体研究：性腺功能减退的T2DM患者LH及FSH降低ClinicalandbiochemicalfeaturesofpatientswithnormalorlowFTorcFT一项研究对103例平均患病时间为7年的2型糖尿病患者的研究结果显示,与FT正常的2型糖尿病患者相比,低FT患者的LH和FSH也明显降低FT:游离睾酮；cFT:换算后的FT;a：P<0.001;b:P<0.05DhinasaS,etal.JClinEndocrinoMetab.2004Nov;89(11):5462-8.高血糖对促性腺激素的影响动物研究人体研究高血糖对性激素的影响对男性的影响对女性的影响.高血糖对性腺轴的影响男性糖尿病患者睾酮水平降低17Random-EffectsPooledMeamDifferenceofTestosteroneLevelBetweenType2DiabetesCasesandControls(Men)EricL.Ding,etal.JAMA.2006;295:1288-1299男性糖尿病患者雌二醇水平升高18Random-EffectsPooledMeanDifferenceofEstradiolLevelsBetweenType2DiabetesCasesandControls(Men)EricL.Ding,etal.JAMA.2006;295:1288-1299女性性糖尿病患者睾酮水平升高19Random-EffectsPooledMeamDifferenceofTestosteroneLevelBetweenType2DiabetesCasesandControls(Women)EricL.Ding,etal.JAMA.2006;295:1288-1299女性糖尿病患者雌二醇水平升高20Random-EffectsPooledMeanDifferenceofEstradiolLevelsBetweenType2DiabetesCasesandControls(Women)EricL.Ding,etal.JAMA.2006;295:1288-1299糖代谢对性腺轴的影响高血糖对性腺轴的影响0102低血糖对性腺轴的影响低血糖时LH水平明显下降2230名健康成年男性受试者随机分配至高胰岛素输注（15.0mU/min.kg)或低胰岛素输注（1.5mU/min.kg)组先后接受6h低糖及正糖钳夹试验*P<0.05;**P

0.01;***P

0.001正糖钳夹时LH未见明显下降，低糖钳夹时，LH分泌明显下降，钳夹试验结束时低血糖组较正常血糖组LH显著降低OltmannsKMetal.JClinEndocrinolMetab86:4913–4919低血糖时T水平明显下降2330名健康成年男性受试者随机分配至高胰岛素输注（15.0mU/min.kg)或低胰岛素输注（1.5mU/min.kg)组先后接受6h低糖及正糖钳夹试验*P<0.05;**P

0.01;***P

0.001正糖钳夹时T未见明显下降，低糖钳夹时，T分泌明显下降，钳夹试验结束时低血糖组较正常血糖组T显著降低OltmannsKMetal.JClinEndocrinolMetab86:4913–4919低血糖时FSH无明显变化2430名健康成年男性受试者随机分配至高胰岛素输注（15.0mU/min.kg)或低胰岛素输注（1.5mU/min.kg)组先后接受6h低糖及正糖钳夹试验正糖钳夹及低糖钳夹均未见FSH明显下降，钳夹试验结束时低血糖及正常血糖组组间未见FSH差异OltmannsKMetal.JClinEndocrinolMetab86:4913–4919目录25下丘脑-垂体-性腺轴概述糖代谢对性腺轴的影响性激素对糖尿病的影响常见性腺疾病合并糖尿病特点1234低T导致男性糖尿病风险增加26Random-EffectsPooledRelativeRisksofTestosteroneandType2DiabetesfromProspectiveStudiesinMen对4项T水平与T2DM发病风险的前瞻性研究进行Meta分析显示：男性患者T水平降低其T2DM发病风险明显升高，血清中总睾酮的含量大于或等于15.5nmol/L的男性T2DM发病风险比血清总睾酮含量低于15.5

nmol／L的男性低42％EricL.Ding,etal.JAMA.2006;295:1288-1299女性T水平增高可增加糖尿病风险27Associationofendogenoussexhormoneswithincidentdiabetes*P<0.05一项关于老年糖人性激素与糖尿发病风险的队列研究显示：在老年女性，生物利用T水平增加可导致糖尿病风险明显增加OhJY,etal.DiabetesCare2002;25:55−60.动物研究：雌二醇有助于胰岛细胞存活28E2protectsfemalemicefromSTZ-induceddiabetesintheabsenceofERα

andERβWT：野生型小鼠；

αERKO-/-：雌激素受体α基因敲除小鼠；

βERKO-/-：雌激素受体β基因敲除小鼠；αβERKO-/-：雌激素受体α及β基因敲除小鼠；αβERKO-/-OVX:雌激素受体α及β基因敲除同时抑制内源性E2小鼠;αβERKO-/-OVX+E2:αβERKO-/-OVX且给予外源性E2小鼠SuhuanLiu,etal.Diabetes58:2292–2302,2009雌激素与糖尿病发病风险研究者研究类型发表时间地点雌激素与糖尿病发病风险Goodman‑GruenD,etal1横断面研究2000年美国不相关OhJY,etal2队列研究2002年美国不相关KananyaAM,etal3随机对照研究2003年美国补充雌激素可以降低T2DM风险DeLauzon-GuillainB,etal4前瞻性研究2009年法国补充雌激素可以降低T2DM风险JasujaGK,etal5横断面研究2013年美国雌酮和雌二醇增高与T2DM风险增加有关JasujaGK,etal对列研究2013年美国雌酮增高与T2DM风险增加有关29雌激素水平与糖尿病风险尚无定论1.Goodman‑GruenD,Barrett‑ConnorE.DiabetesCare2000;23:912−8.2.OhJY,etal.DiabetesCare2002;25:55−60.3.KananyaAM,etal.AnnInternMed,2003,138(1):1-9.4.

DeLauzon-GuillainB,etal.Diabetologia,2009,52(10):2092-21005.JasujaGK,etal.DiabetesCare2013;36:2591−6.目录30下丘脑-垂体-性腺轴概述糖代谢对性腺轴的影响性激素对糖尿病的影响常见性腺疾病合并糖尿病特点1234性腺疾病合并糖尿病特点高促性腺激素型性腺功能减退症0102低促性腺激素型性腺功能减退症高促性腺激素型性腺功能减退症0102低促性腺激素型性腺功能减退症性腺疾病合并糖尿病特点01先天性曲细精管发育不全综合征（KS)KS是最常见的一种睾丸功能减退,其内分泌特点是低睾酮、高促性腺激素临床表现伴有肥胖、糖耐量减低、糖尿病KS合并糖尿病的机制不清,可能与遗传(染色体突变致与糖代谢相关酶基因异常)、内分泌紊乱、胰岛素抵抗(IR)、睾酮缺乏、体脂比例明显增高等多种因素有关IR是KS合并糖尿病的一个重要特征高促性腺激素型性腺功能减退症MinC,etal.ChineseJournalofPracticalInternalMedicine.2011,31(4):260-26201先天性曲细精管发育不全综合征（KS)KS是最常见的一种睾丸功能减退,其内分泌特点是低睾酮、高促性腺激素临床表现可伴有肥胖、糖耐量减低、糖尿病KS合并糖尿病的机制不清,可能与遗传(染色体突变致与糖代谢相关酶基因异常)、内分泌紊乱、胰岛素抵抗(IR)、睾酮缺乏、体脂比例明显增高等多种因素有关IR是KS合并糖尿病的一个重要特征02先天性卵巢发育不全(Turner综合征)X染色体数目或结构异常的先天性疾病患者因卵巢不发育、性激素缺乏而性征不发育,呈幼稚状态Turner综合征的成年患者有30~60%口服葡萄糖耐量试验异常,其T2DM的发生率是正常女性的2~4倍Turner综合征合并糖代谢异常机制不明,可能与B细胞功能减退、胰岛素抵抗和X染色体异常相关TS患者存在IR,其空腹胰岛素升高、空腹胰岛素敏感性下降。TS患者糖尿病发病年龄通常较年轻,且糖尿病病情轻微,减轻体重或单药治疗即可有效控制血糖高促性腺激素型性腺功能减退症MinC,etal.ChineseJournalofPracticalInternalMedicine.2011,31(4):260-26201先天性曲细精管发育不全综合征（KS)KS是最常见的一种睾丸功能减退,其内分泌特点是低睾酮、高促性腺激素临床表现伴有肥胖、糖耐量减低、糖尿病KS合并糖尿病的机制不清,可能与遗传(染色体突变致与糖代谢相关酶基因异常)、内分泌紊乱、胰岛素抵抗(IR)、睾酮缺乏、体脂比例明显增高等多种因素有关IR是KS合并糖尿病的一个重要特征02先天性卵巢发育不全(Turner综合征)X染色体数目或结构异常的先天性疾病患者因卵巢不发育、性激素缺乏而性征不发育,呈幼稚状态Turner综合征的成年患者有30~60%口服葡萄糖耐量试验异常,其T2DM的发生率是正常女性的2~4倍Turner综合征合并糖代谢异常机制不明,可能与B细胞功能减退、胰岛素抵抗和X染色体异常相关TS患者存在IR,其空腹胰岛素升高、空腹胰岛素敏感性下降。TS患者糖尿病发病年龄通常较年轻,且糖尿病病情轻微,减轻体重或单药治疗即可有效控制血糖03多囊卵巢综合征(PCOS）PCOS是是年轻女性不育的最常见原因之一胰岛素抵抗、高雄激素血症及促性腺激素分泌改变是PCOS生理特征PCOS患者发生肥胖、糖耐量异常和2型糖尿病的风险明显增加PCOS患者的糖代谢异常以餐后2h血糖增高为主要表现,大多数患FPG<5.6mmol/L高促性腺激素型性腺功能减退症MinC,etal.ChineseJournalofPracticalInternalMedicine.2011,31(4):260-2620102低促性腺激素型性腺功能减退症高促性腺激素型性腺功能减退症性腺疾病合并糖尿病特点01嗅神经-性发育不全综合征（Kallmann)Kallmann综合征可呈散发和家族遗传性主要发病机制是下丘脑丧失(完全或不完全)合成、分泌GnRH的能力,而导致继发性性腺功能减退。因GnRH分泌细胞不能游走在其正常位置,影响嗅束、嗅球的形成,进而引起嗅觉障碍Kallmann综合征也常合并糖尿病,其发生糖尿病机制不明,可能与性腺功能减退致胰

岛素抵抗相关因Kallmann综合征合并糖尿病患者多肥胖,所以应用二甲双胍治疗有较好疗效低促性腺激素型性腺功能减退症MinC,etal.ChineseJournalofPracticalInternalMedicine.2011,31(4):260-26201嗅神经-性发育不全综合征（Kallmann)KS是最常见的一种睾丸功能减退,其内分泌特点是低睾酮、高促性腺激素临床表现可伴有肥胖、糖耐量减低、糖尿病KS合并糖尿病的机制不清,可能与遗传(染色体突变致与糖代谢相关酶基因异常)、内分泌紊乱、胰岛素抵抗(IR)、睾酮缺乏、体脂比例明显增高等多种因素有关IR是KS合并糖尿病的一个重要特征02Prader-Willi综合征(PWS）是由于人类父源15号染色体q11-13区域功能缺陷导致的复杂的多系统异常患者因卵巢不发育、性激素缺乏而性征不发育,呈幼稚状态在PWS患者中,糖尿病的发生率明显升高,主要是由严重肥胖所导Turner综

合征合并糖代谢异常机制不明,可能与B

细胞功能减退、胰岛素抵抗和X染色体

异常相关但与单纯肥胖者(BMI与PWS患者匹配)相比,PWS患者的血糖相当而空腹胰岛素及HOMA胰岛素抵抗指数更低