病理学和病理生理学

病理学与病理生理学国家重点学科建设与发展规划一、基本情况1、本学科已有工作基础和水平本学科由基础医学院病理生理学教研室和病理学教研室为主体，并联合附属瑞金医院病理科等从事病理诊断和病理生理学研究的优势力量，形成一个基础与临床紧密结合的学科团队。其中，病理生理学教研室于1956年在章德馨教授的带领下建立；随后，中国工程院院士王振义教授、徐也鲁教授和张启良教授先后担任教研室主任取得系列成果。1984年成为首批上海市地方高校重点学科，1995年成为基础医学博士后流动站，2000年成为病理学和病理生理学博士点学科。2002年开始，教育部长江教授、国家973项目首席科学家、国家杰出青年科学基金获得者陈国强博士任教研室主任，使教研室实现了跨越式发展，成为在国际相关研究领域具有一定影响力的研究团队。2005年建成了“细胞分化与凋亡”教育部重点实验室病理学教研室于1952著名病理学专家教授的带领下建立，随后在郭寿延、王瑞年、王宝美和赵雁飞等知名教授以及现任学科带头人姜叙诚、傅国辉教授的带领下，从事免疫病理、消化病理、骨病理、膜蛋白等方向的研究工作，先后获卫生部科技进步三等奖、上海市政府科技进步三等奖。2007年“病理学与病理生理学”学科成为国家重点学科。本学科围绕国家重大需求，瞄准学科发展前沿，已经形成了以学科建设带动人才培养、教学、科研、病理诊断以及国际交流与合作的全面发展格局。涌现出一批整体素质好、业务水平高的中青年学术带头人，形成了以长江学者、上海医学领军人才、知名教授领衔的具有较强实力和发展潜力的团队优势。目前，本学科拥有教授13人、副教授14人、讲师18，获得博位的人数占所有比例的55.56%，大多数教授和副教授具有出国留学或的经历。从2001至2006年间学科培养了博士研究生37人（已授予学位13人士研究生61人（已授予学位26人。2001年以来，学科承担了一批有重大影响的国家基础研究项目、重大攻关项目，包括作973863国家科技部国际合作重点项目、国家自然科学基金重点项目和面上项目、上海市科委重点项目、教育部博士点基金等，研究总经费超过2500万元，获得中华医学科技一等奖、上海市科技进步一等奖、上海医学科技一等奖等学术奖励。在国际重要学术期刊（不含国内刊物）发表50多篇学术论文，其中，在影响因子大于5的刊物上发表23篇，并得到大量引证。获得5个发明专利。在“十五”211工程建设期间学科建立了胞分化亡教育部重点到2000多完技配备了精密仪器设备，引进了一系列用于学生实验的软件系统，固定资产总值达到3000合关系，为创新性人才的培养奠定础。和代、蛋白质组学、化学生物学和细胞分子病理学为基础的现代病理和病理生理学的发展态势，并围绕重要疾病和重要细胞生命活动的病理学和病理生理学问题进行深入研究探讨，并定的成果。在白血病细胞分化和凋亡病理生理学研究方面，本学科以白血病细胞为研究对象，致力于细胞分化与凋亡的研究，强调假说和国家需要驱动的原创性研究，在国际上首先提出了低氧和低氧诱导因子（HIF）-1诱导急性粒细胞性白血病（AML）细胞分化的理论；首先报导了磷脂爬行酶-1（phospholipidscamblaseLSC1；碱物NSC60985在低浓度下即可诱导AML细胞凋亡，并提出PKC的1剪切激活是其诱导细胞凋亡的重要原因。相关成果先后在国际重要刊物如BLO，JBC，ONCOGEN，LEUKEMIA等发表论文20多篇，并获得中华医学科技一等奖、上海市科技进步一等奖和上海医学科技一等奖等学术奖励，并获3项发明专利。在活性氧相关蛋白质翻译后修饰与肿瘤发生发展关系研究方面，研究工作取得了一系列原创性成果，首次提出固有活性氧总体含量及其反映的细胞固有氧化还原状态是影响细胞对化疗药物敏感性的一个决定因素，对活性氧生成剂（小分子化合物）影响促凋亡药物易感性的信号机理等提出了独特见解。在MAPK介导的信号传导的机制及其调节方面,提出了信号分子间新的作用机证了SENP1的新生物学功能、作用方式及其与肿瘤发生的关系。在与美国休斯顿德州大学MDAnderson癌症中心的H教授实验室的合作过程中，以我方人（CellBiol.2006。在膜蛋白质的病理学研究方面，该研究方向对具有重要生理功能的阴离子交换蛋白（anionexchanger,AE）家族的结构与功能进行了深入研究，从蛋白质结构的角度阐明了AE家族新的生物能，发现了AE1通过与肿瘤抑制蛋白p16直接相互作用对细胞增殖和凋亡发挥调控作用，经过对10种临床肿胞系及500临床诊断病例的筛选了AE1与p16相互作用与胃和结的形成密切相关工作先后发表在FEBSLett、BrJHaematolJDrugt等学术刊物上。在消化道疾病病理学研究方面，本学科围绕正常或病理条件下胃肠道感觉与运动的调节机制，开展分子、细胞、器官和整体水平的研究工作，（EC道讨Cajal细胞和肠道平滑肌细胞功控（S）中这些离子通道功能变的2规律，考察其与胃肠道动力异常的关系。在国内外重要的学术刊物发表了多篇学术论文。2当前本学科领域的发展趋（包含国际最高水平学科和学者的学术动态）作为医学的核心现代医学主要由临床医学基础和群体医预防医学）三个部分组成。其中，基础医学研究人体的结构、功能、遗传和发育，尤其是疾病的病理过程、发病机理等。上世纪50医展化过，现代医学各学科相互交叉渗透，又呈现重新组合的趋势，新理论新技术推动医学向前发展，医学已进入全面发展的埋藏。21世纪的医学已经展示给我们一个光辉灿烂的前景。实践已经表明，生命科学将成为当代科学中的带头学科；分子生物学将对医学的发展继续起主导作用，并和生物技术、生物医学工程结合，带动医学各领域的发展，加速预防、诊断、治疗等的更新，使整个医学面貌发生根本改观。相应地，作为基础医学与临床医学的桥梁学科，病理学与病理生理学致力于疾病发生发展过程中的形态、功能和代谢的改变及其机制研究，也将面临着研究手段的更新。随着生命科学和医学研究手段的不断发展以及现代生物学技术的广泛应用，从细胞分子水平深入认识人体重要疾病的病理学机制，进而推动疾病的分子诊断和当趋。病理学与病理生理学，肩负着吸纳新技术并将其向临床推广应用的使命，这也是本学科今后相当长时间内的发展趋势，也是我国中长期科技规划中的“面向国家重大战略需求的基础研究与人类健康与疾病的生物学基础”中规划的重要发展目标。另一方面，许多病理学研究源自于临床发现本身。同时，发病学研究必须服务与临床。实现基础与临床的相互转化，即转化医学的研究也是未来相当长的时间内，我们面临的一个重要挑战，更是本3学科发展的重要趋势。为此，我们将在进一步完善本学科拥有的蛋白质组学实验技术体系的基础上，建立新的研究技术体系，以肿瘤为主要研究对象，综合现代生物学研究的新概念和新技术，致力于肿瘤干细胞、细胞分化与凋亡的基本科学问题，开展重要蛋白质的相互作用和翻译后修饰及其在疾病发生发展中的作用研究，争取在重要疾病的发病学和治疗学基础研究方面继续取得重要原创性成果，并在疾病的分子诊断和药物靶标的发现方面取得若干标志性成果。3、本学科与世界同类一流学科的差距本学科的不足点主要表现为站在国际前沿、具有国际竞争能力的学科带头人数量不足，中青年学术骨干在国内外学术界还缺乏重要影响。在学科今后的建设过程中，应加强科研和教学领军人才以及骨干人才的培养，逐步形成具有较高素质、知识龄结构合理的研究团队。本学科的研究手段需要进一步发展与更新。学科的四个研究方向发展还不够平衡，在顶尖学术刊物上发表的论文数量参差不齐。在今后的建设中，应加强学科内部的交流与沟通，开展丰富多彩的学术讲座，使学科在深度和广度上有所突破。缺少代表学科的国家级重大科研成果奖励。争取围绕国家需求，进一步把握本学科领域的研究方向，可望在国家级科技成果奖励方面有重大突破。4、本学科的国家（含部门、地区）需求分析院与学。该学科的主要任务在于阐明疾病发生发展过程中的形态、功能和代谢的改变及其细胞分子机制，为疾病的诊断和治疗提供方法。随着现代生物学技4术的广泛应用，从细胞分子水平深入认识人体重要疾病的病理学机制，进而推动疾病的分子诊断和药物治疗靶标的发现，已经成为当今国际医学研的面向国家重大战略需求的基础研究类健康与疾病的生物学基础”目目前所开展的四个研究方向是医学和生命科学领域最前沿的问题，是临床上常见病、重大疾病诊断与治疗的基础，是国家和社会的需求，也是上海市今后若干年内面临的重要任务。二、建设目标及发展思路1、本学科的建设目标以科学发展观为指导，以“211实验室的建设为契机，通过2007年至2010，内局。坚持以学科建设为核心，进一步提高科研装备水平和科技创新能力。与医交、渗透，构筑学科交叉平台，推动科研成果向临床应用的转化，使学科能够准确布点，良性发展，日益昌盛。构建前沿科学技术平台，以提高解决重大科技问题的能力为目标，努力培育新兴学科生长点，使学科总体水平得到明显提高。通过4年的建设，科成为国际上该研究领一定影响力的研究团队建立一套完善有效的研究策略。通过申请863然项科，取得一些原创性理论成果，发表一批高质量的、有影响力的学术论文，开发有应用前景的新技术新方法并申请专利培养3-4名较高学术水平和创新能力的科研人员，使他们成为独立的研究人员，建立一个在国际上有一定影响的、基础与临床的创新研。52、本学科的发展思路本学科围绕总体建设目标，初步形成以下发展战略：（1）全面发展战略研的趋，深入细致地分析世界生命科学发展的趋势及其对学科建设的影响。定期举办和参加国际会议或论坛，邀请国际著名医建设出谋划策。一流的学科要有一流的学术带头人和创新团队、一流的学科基地，要承担国家重大科研攻关任务、创造一流的研究成果，要培养一流的人才。因此，必须将学科建设与基地建设、队伍建设、人才培养以及承担国家重大科研攻关任务等紧密结合，统筹规划，实现各项任务和资源的相互支撑及全面协调发展。（2）人才发展战略学科发展的关键是人才，一流的学科离不开一流的人才，尤其是领军人才。学科努力营造人才培养、人才聚集的良好氛围。重点学科是培养人才、生产和传播新知识、新思想的重要基地，适于进行自由探索式的、好奇心驱动的、多学科交叉的研究，也适合开展具有目标导向的应用和产业化开发研究。目前实验室承担着多项国家和地方的重大、重点项目，通过学术带头人承担的项目培养出一批稳定的、掌握多学科知识和研究技能的科研人员，使每年在读的博士和硕士达50培养人才。学科实验室保证优秀头人不少于6人，能够掌握本学科国内外发展现状和趋势，做到年龄和知识结构合理，适合国际竞争和承担大项目的要求，具备进一步发展的潜力，相互之间密切合作，培养研究人员对科学的献身精神和良好的。（3）基础研究和创新研究战略6基础研究和创新研究是学科发展的源泉和动力。学科始终把基础研究和创新研究作为学科发展的重点，制定了一系列措施加以鼓励。在今后的国家重点学科建设中，将深入挖掘本学科在基础研究和创新研究方面的潜能，瞄准该领域国际前沿，在某些科学问题的研究上争取达到国际领先水平。将创新思想放在学科发展的首位，原创和自我产权。（4）国际化战略根据不同的研究方向，在国际上选择相应的高水平参照对象和合作伙伴，进行对比分析、找出差距，并采取有针对性的举措尽快缩小差距、实现对接。其次，要与世界一流的大学、研究院所和著名跨国企业科研机构开展实质性合作与交流、共同组建联合实验室或研发中心，联合申报重大国际科研项目，积极参加国际学术组织和重要学术会议，迅速扩大本学科的国际竞争力和影响力。深入研讨各领域的发展趋势，加强与国内外同行的学术交流与协作，及时跟踪国内外学术动态；加强团队建设，引进在国学，为他们的脱颖而出创造条件；发挥自身优势，抓住几个主要科学问题，深入开展创新型科学研究。经过4年的努力，力争在国内外形成一定的学术影响力，带动理学与病理生理学的发展。三、主要建设内容及具体措施1、本学科主要研究方向（1）肿瘤细胞和凋亡病理理学研究在进一步建立和完善蛋白质组学技术，尤其是蛋白质相互作用组学技码RNA研究和学生物学研究技术体系，开展如下研究：①白血病细胞分化与凋亡的重要蛋白质相互作用网络及其调控机制的研究，以期获得白血病发生发展过程中关键的调7控信息，在白血病的发病学领域提出新的观点，并为白血病的治疗学研究提出新的线索。②以现有药物或活性化合物，特别是中草药有效成分或活性天然产物为探针，开展肿瘤细胞凋亡和分化机制的化学生物学研究，寻找与其特异结合的蛋白质或其它生物大分子，为创新药物的靶标筛选和验③码RNA的调控及其在细胞分化和凋亡中的作用研究。将在现有研究工作的基础上，探索本学科发现的重要细胞分化相关蛋白对非编码RNA的潜在调作用继而发现可能参与细胞分化的重要RNA，④细胞的先导化合物的研究。（2）蛋白质SUMO修饰和化修饰与肿瘤发生发展关系研究蛋白质de-SUMO化修饰的生物学意义及在肿瘤发生发展中的作用。SUMO化修饰的研究最近二三年刚刚开始热门但其逆向过程de－SUMO的研究尚仅限于若干团队，其中本课题组主要成员程金科教授原所在MDnTh实验室克隆了SUMO特异蛋白酶SENP家族多个基因，我们阐述SENP1对HIF-1的调控及其对肿瘤的影响的论文发表在Cell杂志我们还发现了氧化应激下SENP3对若干转录因子的调控可能对肿瘤发生和发展有影响今后我们将①重点寻找SENP1的其他重要底物特别是调控增殖和凋亡的转录因子；②筛查国际上尚未见探讨的SENP3的底物③研究SENP自身受调控的机制④在上述认识的基础上明确SENP成员个新靶点的可能性，选EP活性的抑制剂来发展肿瘤治疗新方法。蛋白质氧化修饰在肿瘤发生发展和治疗中的作用。我们在过去几年中逐步从活性氧影响肿瘤化疗易感性现象深入到氧化修饰调控蛋白质活性的本质，找到了解释轻度氧化应激促进细胞增殖、重度氧化应激触发细胞凋亡这一矛盾现象的途径我们还在与de-SUMO研究先驱Th实验室合作中发现了氧化应激对SENP3的调控对阐释细胞适应和活性氧诱导8肿瘤生成可能有重要意义。今后将①在一系列轻－中－重度氧化应激细胞模型上，筛查与细胞增殖和凋亡相关的重要分子的氧化修饰形式和位点，阐释轻度氧化应激促进细胞增殖、重度氧化应激触发细胞凋亡的分子开关机制，明确长期轻度氧化应激对肿瘤发生是否具有易化作用抑或独立诱导作用，对肿瘤进展是否具有促进作用，明确短期重度氧化应激对肿瘤的杀伤作用是否具有临床应用意义；②以多种植化和合成小分子为对象，以细胞株和裸鼠移植瘤为模型，以活性氧升高为标志，筛查对抗凋亡转录因子NFkappaB、HIF-1有抑制作用和氧化修饰的活性分子，评估它们的肿瘤细胞选择性和用，为开发抗肿瘤新药提供化合物。（3）膜蛋白的病理学研究及其在疾病分子诊向治疗中的应用在今后4，重点在细胞水平和基因工程动物模型的整体水平研究阴离子交换蛋白家族异常的病理学意义，开展以阴离子交换蛋白为靶标的胃和结肠腺癌的靶向治疗研究。鉴定并分析胃癌特异的3个点突变在临床胃腺癌的发生比率和意义其样本不少于500临床诊断病例定具有重要生理功能的AE白家族异常是诱发胃癌的重要因素；阐明胃癌患者胃酸减少的机制、胃酸减少是胃癌发生的重要原因以及胃酸减少后诱发胃癌的机制；在国内外首次建立AE1转基因动物在动物水平证明AE1是诱发胃癌发生的癌蛋白开发出用和结肠腺癌治疗物药物及早期筛法。具体研究内容包括以下四个部分：①E1在胃癌组织异达机制的研究在细胞水平确认该点突变导致AE1在胃癌中异常表达。进行大样本（500临床诊断病理）临床病理的采集及点突变发生比率的分析。②AE1ic障碍及AE家族异常引起胃酸分泌减少机制的研究据前期实验结果，初步判断AE1异常表达在胃癌细胞浆中而不是在细胞膜上与tc障碍有关用不同方法确定AE1滞留在细胞的部位及滞留的机9制。此外，AE2是胃酸分泌的重要调节因子，2功能障碍导致胃酸分泌减少，胃癌细胞明显碱化，继而与胃癌发生相关，我们推测这一过程可能与AE1在胃组织的异常表达干扰了2的功能AE2在胃组织细胞内的定位异常而不能发挥介导lO3-交换的功能有关，根据这一假说，该部分将首先研究AE1通过何种机制干扰了AE2的功能。③阴离子交换蛋白家族异常通过胃酸分泌减少诱发肿瘤机制的研究。胃泌素是胃酸分泌的主要兴奋性激素，酸度是调节胃泌素分泌的重要因素之一，胃酸减少时胃泌素分泌增加，后者促进胃酸的分泌。我们推测A2是胃泌素的靶当胃癌发生时，由于AE2低表达或功能障碍影响胃酸分泌，继而胃泌素分泌增加，但增加的胃泌素却不能使后续的胃酸分泌增多达到负反馈调节的目的，最终使胃泌素持续增加，后者诱发肿瘤。在以明2分析系统，观察单个原代培养的壁细胞在不同浓度胃泌素存在情况下的离子转运活性变化证明AE家族抑制剂DIDS能够阻断胃泌素诱导的细胞信号转导。④动物实验研究分子和细胞水平的研究结果揭示AE12在胃癌发生中发挥重要作用，临床观察也为这一结果提供强力支持。在整体水平证实AE在胃癌发生中的作用将是必然开展的研究工作将首先培育基因工模型，然后开展动物实验研究。（4）消化道疾病病理学研究①经各种体液因素在胃肠道动力障碍中的作用；重点是探讨新型信号分子（如硫化氢和活性氧）与炎性介质对胃肠道运动的影响、作用机制和病理意义。Cajalcellofajal,ICC是胃肠平滑肌节律性运动的起搏细胞，发动平滑肌的控制胃肠平滑肌的节动。但是ICC产慢电，10尤其在平滑肌运动调控中ICC、神经和平滑肌三者的结构与功能关系以及如何相用等科学问题还解决。我们将深探讨ICC生理和电生理特性、ICC与神经体液因素在胃肠道平滑肌运动功能调控中的作用，阐明ICC在功能病发生过程的意义。②中细滑作，但各种内分泌其分泌的信号分子在FBDs发病中的作用仍不清楚我cells,EC细胞）分泌功能的调控机制及其病理生理意义。③过是FBDs的主要体征之导致道感觉过敏的机制可中枢神经系统或外周组织，分别称中枢和外周型内脏感觉过敏。我们将围绕肠道免（C感觉过敏的细胞分子机制；从脑-肠互动的角度，探讨中枢型内脏感觉过敏的机制。2、学术团队建设本学科在今后的4年内，学科带头人将做好规划与管理工作，加强年轻教师的培养，制定青年教师科研培训计划，使青年教师的竞争力不断提高，增加教师队伍中博士学位的人数，并鼓励青年教师赴国外先进实验室进行科作研究本学国际上的竞争取引进6-8名外知名大学参加科研工作的青年才俊，逐步形成一支具有一定规模和较强竞争力的科研团队。3、人才培养[重点写博士生培养]1我们将依托本学科拥有的教育部重点实验室等学科前沿研究能力及先优造就，坚持抓人才工作与抓事业发展相结合，让人才创新有机会，干事有舞台，发展有空间，让希望并有潜力发展的中青年人才在希望中生存，在实践中成长，使本学科才向往和人才培养高地。研究生培养以硕博连读生为主，每年培养12过完成一个完整的课题，培养研究生具有严谨求实的科学精神，认真细致的科学态度。本学科将仿效国外先进实验室的模式进行运作，制定完善的规章制度，实行管理规范化，与国际接轨。建立一个由博士生导师和中青年科研骨干组成的研究生指导小组,发挥指导小组集体才智，及时为每位研究生和青年教师制定培养计划。及时发现研究生和青年教师培养过程中出现的各种问题.重视对研究生和青年教师的政治思想素质和科研能力的培养，培养发现问题和解决问题的能力。4、科学研究以重大重点项目为研究重点，提高科技竞争能力。积极申报各级各类，水；基础研究重点瞄准国家“973”计划、国家自然科学基金、上海市重大基础研究项目等；应用研究重点争取国家“863”计划、国家科技攻关计划及上海市“登山行动”计划争在原有基础上取得新的突破。努力与世界一流大学、国际著名研究机构建立长期稳定的科研合作伙伴关系。加强组织策划，力争承担或参与国际间重大科研合作项目。利用创新平台、重大科技项目或海外特聘教授岗位等吸引海外著名学者来院开展科研合作。鼓励学科人员与国外学者共同发表学术论文，提高科学研究的层次和水平。125、学术交流强或交，体讲，励大、科研机构在重点领域开展合作，既要吸引留学人员和海外高层次人才来本学科从事科研工作和学术交流，又要重点选派骨干力量出国深造，参与前沿项目研究，并在4年内争取获得国际合作项目3-5项。6、教学科研基础条件建设在“1加强现有的教育部细胞分化与凋亡重点实验室建设，使其向国家重点实验室进军，使研究基地成为高水平研究的支撑点；通过采用多学科技术手段，的、细胞生物学、组织病理学以及基因敲除与转基因小鼠等模式动物的系统研究，搭建一个融合多学科技术手段的跨学科研究平台，加大实验室的开放力度，他学科和实验室享研究平台的仪备。学科依托建设中的细胞分化与凋亡教育部重点实验室和与国内外知名学者和实验室建立的紧密合作关系，拟在今后的建设过程中，进一步完善从分子、细胞到模式动物，以及肿瘤临床的研究体系，尤其是加强模式动物实验研究的必要条件围绕研究方向逐步建设和完善8个技术平台（1）功能基因组研究平台（2）肿瘤诊断与治疗新靶点的筛选平台（3）肿瘤干细胞研究技术体系（4）活细胞和活组织成像实验平台（5）肠道分泌功能研究平台—Ussingsyste（6）组织（7和分子生物学实验平台8）分子病诊断与研究平台。137、对国内同类学科和校内相关学科的带动作用在加强重点学科建设的基础上，充分发挥重点学科的建设辐射效应作胞生联，科技培，促进研究策略与方法的更新等多种形式带动相关学科的发展。同时，以项目和需求为纽带，建立交叉学科研究机构或平台，鼓励学科强强联合与交叉融合，加大与国内同类高水平大学的合作，联合进行科学研究。另外，要充分发挥上海交通大学人才汇集和多学科的优势，整合资源，积极探索学科交叉、学科联合和学科辐射的建设模式，建立以学术带头人为核心，以科技创新平台为依托，凝练学科方向、汇聚相关学科的科研队伍和构筑跨学科的学科基地的创新机制，形成一支多学科交叉集成的创新团队，承担国家重点发展领域或国际科技前沿的重大研究任务，力争取得一批重大标志性成果。四、建设资金的筹集与使用意向根据本学科点的建设目标及建设内容，学科可从国家、地方和学校获得各类建设经费，预计需要建设经费5000万元。主要来源于国家211程专项建设费、中央部委和地方政府相关专项建设费、科研经费和学校自筹经费（包括医）等支持