胃食管反流病(GERD)诊治进展

医院消化内科胃食管反流病(GERD)诊治进展GERD前言GERD是一种十分常见的消化道疾病，在人群中发病率很高。即使是健康人在不当饮食后，有时也会出现烧心和反酸的现象。调查显示有7%的人几乎每天都会发生反流症状，而15%的人每月至少出现一次。所以食管反流病及其症状都是非常普遍的，应该引起重视。随着现代生活质量的提高，饮食结构发生了变化，肥胖的人群也增加了，这样也会导致GERD的发生率的增高。是不是有反酸和烧心的症状就是患了GERD？2概念和分型GERD:是指胃十二指肠内容物反流至食管引起不适症状和(或)组织学改变。或超越食管进入口腔（包括喉）和肺，导致的症状或并发症。分型:反流性食管炎(RE)、非糜烂性反流病(NERD)和Barrett食管(BE)。NERD在临床上最常见。以往认为GERD是一个逐渐发展的疾病，即可以从NERD发展为RE，再发展为BE，最后发展为食管腺癌。3新观点目前这一观点受到挑战。近年Fass提出应该改变这一观念，因为临床上极少看到这一演变过程，认为NERD、RE、BE是GERD范畴内的三个独立的疾病。因为迄今为止，尚无证据表明NERD会发展为RE，继而发展为BE，长期随访包括复发的患者均未观察到明清的演变过程；即NERD患者复发后仍表现为NERD，RE患者复发后仍表现为RE；另外有研究表明NERD和RE有不同的发病机制和临床表现。当然支持这一观点需要长期随访的研究证据，目前既未有支持这一观点的充分证据，也无反对这一观点的充分证据。4临床表现(一)烧心和反流为其最主要的临床表现。烧心-胸骨后和剑突下烧灼样感，常由胸骨下段向上延伸；单纯上腹部烧灼感不是烧心。反流-指胃内容物在无恶心和不用力的情况下涌入咽部或口腔的感觉。功能性烧心诊断标准:内镜下食管黏膜正常，食管测酸在正常范围内且症状指数阴性，PPI试验治疗无效的烧心。应当明确只有放射到胸骨后的烧灼感才成为烧心。5临床表现(二)NERD与功能性烧心的鉴别:一切与反流(包括传统定义的PH<4的酸反流、弱酸反流、非酸反流)相关的症状归为GERD，而与反流不相关的“烧心症状”归为功能性烧心，属于功能性胃肠病的范畴。证实烧心与反流相关的检查主要是24小时PH监测和PPI试验，后者在临床上最实用。6关于发病机制的几点说明一过性食管下括约肌松弛(TLESR):是大多数GERD患者的主要发病机制。据文献报道，食管压力和食管PH检测发现大多数反流发生于TLESR出现时。目前不断争论的领域是关于胆汁反流在GERD的发病机制中的作用。研究证明胆汁的反流只有在伴有酸反流才能引起食管黏膜的损伤。HP感染在GERD的病理生理学方面所起的作用一直是大家争论的焦点，至今尚无定定论。7诊断(一)美国新版《胃食管反流病诊治指南》已于2013年出炉。在GERD诊断方面和蒙特利尔共识一样，强调患者的主管感受。具有烧心或反流症状的患者，可以进行PPI抑酸治疗以确立GERD的诊断，一般不需要内镜检查，但对于具有报警症状或者GERD并发症高位因素的患者，需要进行内镜检查。而我国的共识则推荐“对于拟诊患者一般先进行内镜检查”，也就是说，我国共识意见鼓励以上消化道内镜检查作为诊断GERD的常规首选检查。8诊断(二)美国新版《胃食管反流病诊治指南》中不推荐在GERD患者中，筛查HP感染，也不常规要求治疗HP感染作为抗酸治疗的一部分。究其原因，是该共识所引用的荟萃分析得出的结论相互矛盾，不能肯定或否定根除HP对GERD的影响，同时由于FDA的专家小组也未能得出HP感染的患者长期应用PPI导致萎缩的结论。因此这一条虽然是强烈推荐，但证据水平低。尽管如此，这一点和欧洲共识和我国第四次全国HP共识似有所不同。在实际应用中，应该立足于我国是HP高感染率、胃癌高患病率国际，应结合患者的个体情况，作出适宜的个体化选择。9诊断(三)食管PH检测:传统的检测给患者带来不适即咽喉部;异物感;食管PH无线遥控技术-Bravo胶囊检测技术。食管压力测定:一般认为LES低压与胃食管反流相关，但许多资料显示，约半数GERD患者食管测压结果正常，甚至少数显示LES压力高于正常，可能与单次监测时间过短有关。内镜检查:检测出EE、Barrett食管.胆汁反流测定：研究显示不同成分的胆汁酸诱发非心源性胸痛的程度不一。提示给予UDCA治疗，改变胆汁酸成分比可能会使患者症状得以缓解。10诊断(四)基于症状的诊断形态学的诊断电生理的诊断PPI试验11结论虽然目前对于GERD的诊断方法有不少，诊断标准也反复修改，但正是由于对GERD(尤其是NERD)缺乏有效的诊断金标准，才使得消化科医生需要不断的修正相关的诊断标准。由于GERD的高发病率，及其对卫生保健系统的巨大经济负担，对于如何更好地建立GERD的诊断标准，也许需要进行更多前瞻性和多中心的研究来进一步确定。12诊断(五)诊断程序:内镜检查→PPI实验→24小时食管PH检测。几点说明:内镜检查-发现糜烂性食管炎(并能拍出其他病因引起者)可诊断EE或Barrett食管，则GERD的诊断可成立;有烧心、反流等典型症状但内镜未见明显异常,可做PPI实验即诊断性治疗,即予PPI标准剂量、每日两次口服(譬如奥美拉唑20mgbid)1～2周,若症状明显缓解即为实验阳性,可诊断为NERD;若PPI实验阴性而仍怀疑GERD,可做24小时食管PH检测。13GERD的治疗治疗目的:治愈食管炎、缓解症状、提高生活质量、预防复发和并发症。治疗方式:1.改变生活方式;2.药物治疗-主要包括抑酸药和促动力药;3.内镜治疗;4.手术治疗。14生活方式对于夜间发作GERD患者，2013版指南仍然推荐太高床头以及避免睡前2～3小时进餐。但是在饮食方面，指南不推荐常规全面剔除诱发反流的食物(包括巧克力、咖啡因、酒精、酸性和/或辛辣食物)。这一结论和我们通常的治疗观点有所不同，其依据是相关系统综述未发现这些食品可以降低LESP，增加食管酸暴露度，停用也没有改善GERD患者的症状，当然某些食品是缺乏相关研究。15生活方式不过，临床医师在临床中可以依据实际情况加以应用，进行个体化的选择治疗，对于和患者症状确实相关的食物加以选择性剔除。总之，改变生活方式可能对减轻部分病人的症状有帮助，但对于多数患者来说并不足以缓解症状，有人认为改变生活方式对患者的生存质量有负面影响，但在病人可以接受的前提下戒除不良生活方式还是有必要的。有充分证据表明肥胖是GERD发病的危险因素，减轻体重可减低腹内压，减轻GERD患者的反流症状，因此对于肥胖病人应说服其尽量减轻体重。16药物治疗-抑酸治疗抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的主要措施，因为虽然多种因素参与GERD的发病，但反流至食管的胃酸是是引起烧心症状及黏膜损伤的最主要因素。GERD的食管黏膜损伤程度与食管酸暴露时间呈正相关，糜烂性食管炎的8周愈合率与24h胃酸抑制程度亦呈正相关。在目前没有确实有效的增强LES抗反流功能治疗措施的前提下抑制胃酸分泌，减少胃酸反流是缓解症状、治愈EE最有效的办法。抑制胃酸的药物包括H2RA和PPI。17H2RA是通过阻断胃壁细胞受体中最强有力的组织胺H2受体(组织胺受体、胆碱能受体和促胃液素受体)以抑制胃酸分泌的，常规剂量H2RA对空腹和夜间胃酸分泌抑制明显。治疗GERD的食管炎愈合率50%～60%，烧心症状缓解率为50%。临床研究提示，其疗效往往取决于食管炎的程度。对A、B级GERD，食管炎愈合率达80%，而对于C、D级分别为50%与30%且对餐后酸分泌抑制作用弱。H2RA不足之处在于用药2～4周后药物耐受性，长期疗效不佳。采用标准剂量治疗，如西咪替丁0.4bid、雷尼替丁150mgbid、法莫替丁20mgbid。一旦治疗失败，应转向PPI治疗。雷尼替丁和尼扎替丁除有抑制胃酸分泌作用外，还有胃排空功能促进作用，尤其尼扎替丁更可使LES压力上升，故其单独使用也有望对早期治疗和维持治疗发挥作用。18PPI通过非竞争性不可逆的对抗作用，抑制壁细胞表面的H-K-ATP泵抑制胃酸分泌。正因为壁细胞在长时间空腹后进餐时胃酸分泌最活跃，故一般认为早餐前30分钟服用PPI效果最好。传统的延迟释放的PPI制剂应该在餐前30至60分钟服用，以达到最大的抑酸效果。新的PPI制剂可能提供进餐时间相关的剂量。PPI制剂仅抑制已被激活的质子泵，但壁细胞不断形成新的质子泵，并被激活，故需连续服用数天PPI方能产生稳定的抑酸效果，一旦停药3～7天后，质子泵又被重新激活。此系GERD容易复发的原因之一。一般要求患者连续服用2～3个月PPI后再根据症状改善程度酌情减量。19PPI目前比较共识的观点是降级治疗或称之为一步到位治疗，尤其对于那些症状较严重，RE较重的患者。一开始就投以1～2次/d的PPI治疗，视病情酌情给药，病情好转后再减量。-好处:不但减少患者的医疗费用，而且不影响患者的生活质量。如症状不重，也可以先采取一日两次的H2RA的升级治疗，如疗效不佳，可加大剂量或改成PPI抑酸治疗。关于给药次数的争议:起始治疗一天一次，早餐前服用，即标准剂量的PPI(治疗消化性溃疡的剂量)，部分患者症状控制不满意时可加大剂量至每天两次，在早餐前和晚餐前服用；强调药物剂量一定要足，为消化性溃疡治疗量的2倍。20PPI目前有5种PPI可供选择:奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑镁。疗程建议选择8～12周PPI治疗。在疗效上不同的PPI制剂疗效没有大的差异。但国外有学者对5241例经内镜证实的RE患者予埃索美拉唑镁40mg/d或兰索拉唑30mg/d治疗，8周后埃索美拉唑镁组食管炎愈合率92.6%，兰索拉唑组愈合率88.8%。但尽管如此，药物的个体差异仍然存在。研究证实埃索美拉唑镁起效迅速、抑酸能力强、效果持久、生物利用度广、个体差异小具有有效促进症状消失和黏膜愈合的功能，控制胃酸分泌的能力比其他PPI更强、更快并持续时间更长。从药理学角度各种PPI在最大抑酸强度上没有差别，但抑酸效应的维持时间有差异。21PPI一定程度上增量的效果弱于增加给药频度，20mgbid>40mgqd，静滴>静推。就使胃内PH>4的持续时间比较埃索美拉唑镁40mg/d14h、雷贝拉唑20mg/d12.1h、奥美拉唑20mg/d11.8h、兰索拉唑30mg/d11.5h、泮托拉唑40mg/d10.1h。安全性:奥美拉唑属于C级，其余4中均属于B级。儿童用药:奥美拉唑-<20kg10mg，>20kg20mg；兰索拉唑-<30kg15mg，>30kg30mg。其余3种<18岁尚无资料。哺乳期女性均为慎用。但有研究证明，洛赛克孕妇、哺乳期女性均可使用。22PPI在对每日一次治疗反应局限的患者中，具有夜间症状或症状随时间变化和或睡眠障碍患者应该考虑适时调整给药时间和/或1天2次给药。对于PPI治疗部分反应的患者，增加PPI剂量至1日2次或者更换不同的PPI制剂可能获得增加的症状缓解。夜间酸突破:是指夜间胃内PH<4的时间超过1小时，发生在午夜至凌晨6时。目前认为，对大剂量抗反流治疗不佳，且病情较顽固的病因，在一定程度上与其有关。可以使用如下方法:1.可以考虑增加PPI剂量，临睡前增加1次;2.在服用PPI每日一次同时，临睡前加用H2RA;3.伴有HP感染的GERD患者，根除HP后的利弊尚无定论，但如无明显的胃病根除指证，又有明显的夜间酸突破时，可暂缓根除HP。23PPI-不同类型治疗方案的选择RE/EE:首选PPI，推荐采用标准剂量，疗程8～12周(初始治疗)。部分患者症状控制不满意时可加大剂量或换一种PPI。NERD:其发病机制目前尚未阐明，抑酸剂对其治疗效果不如RE/EE，但抑酸剂仍然是治疗NERD的主要药物。初始治疗的疗程尚未确定，有支持4周，也有研究资料显示应不少于8周(依据是治疗8周可以使增宽的食管上皮细胞间隙恢复正常)，也有人认为症状缓解后即可进入维持治疗。总之初始治疗的时间长短是否对以后症状复发的几率产生影响，目前尚无研究资料。Barrett食管:PPI对其的疗效尚未定论。虽有文献报道PPI能延缓它的进程，但尚无足够的循证依据证实其能逆转Barrett食管。24PPI的维持治疗GERD是一种慢性疾病，抑酸治疗并不能从根本上改善GERD的抗反流机制，停用抗酸药半年的食管炎和症状复发率分别为80%和90%，故经初始治疗后，为控制症状、预防并发症，通常需采取维持治疗。目前维持治疗的方法有3种:维持原剂量或减量(连续治疗)、间断治疗和按需治疗。多采用常规剂量或半量的PPI每天一次。对洛杉矶分级C～D级需原剂量维持，A～B级、NERD采取按需治疗。理由:有研究认为，只有少数轻度EE发展为重度EE大多数轻度EE病人在一定时期内并不会发展为重度EE。NERD用药剂量约为原来的1/3，只需把症状控制在病人满意的范围即可。间断治疗:PPI剂量不变，采用隔日疗法。应注意无论采取间断治疗还是按需治疗，都应使用最低的有效剂量。25PPI治疗失败有部分患者经标准剂量PPI治疗后，症状不能缓解。可能的原因有：①患者依从性差，服药不正规;②与个体差异有关;③存在NAB;④内脏高敏感;⑤存在非酸反流。26PPI的经验性治疗凡具有烧心、反流等典型症状，临床怀疑为GERD的患者，如无报警症状或不愿意接受进一步检查，即可予以PPI进行经验性治疗，方法-给予标准剂量的PPI每天2次，用药时间1～2周，如症状完全缓解或基本缓解，临床上可以诊断为GERD。有点、、优点是简单易行，诊断敏感性在75%左右，但特异性较低，约只有50%。目前对PPI经验性治疗的疗程及疗效判断标准尚未统一。27关注长期使用PPI的安全性除非具有髋骨骨折的高位因素，已知骨质疏松患者可以继续PPI治疗；在伴同应用氯吡格雷没有显现增加心血管事件的副作用，无需改变PPI治疗；PPI治疗是难辨梭状杆菌感染的一个危险因素，在具有感染危险的患者中应当审慎使用；PPI短期应用提高社区获得性肺炎的风险，长期应用则没有这种风险显现。PPI长期应用有增加胃肠道息肉发生的风险。28胃黏膜保护剂黏膜保护剂在食管停留短暂，对已受损的食管黏膜的保护作用尚不清楚。对RE的愈合几乎无作用，可用于解除症状。铝碳酸镁片有吸附胆汁的作用。尤其适用于应用抑酸药和促动力药物仍不缓解，考虑存在十二指肠胃反流者。硫糖铝可能与糜烂、溃疡面上带正电荷的蛋白结合，形成一层带电荷的屏障。29促动力药GERD