生物似药在医药行业中的应用

生物似药在医药行业中的应用

1药代动力学和药生物动力学的比对试验生物类似剂是指在质量、安全性和有效性方面与批准注册的药物具有相似性的药物。生物类似药研发主要通过比对试验来证明其与参照药的相似性,以此为基础评价其安全有效性和质量可控。生物类似药总体研发路径采用逐步递进思路,分阶段证明候选药与参照药的相似性,首先经过全面的药学比对研究,然后通过非临床比对试验和临床比对试验进一步确认与参照药的类似性为支持类似药和参照药的一致性评价,通常需要在非临床和临床研究阶段开展动物和人体的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)比对试验。在生物类似药临床试验阶段,PK比对试验通常是评价临床相似性的第一步,相比临床试验的药效终点的比对,PK和PD试验参数通常能更敏感的反应出参照药和类似药之间的潜在差异性目前,涉及生物类似药非临床和临床PK试验研究内容的指导原则主要有FDA颁布的《GuidanceforIndustry:ClinicalPharmacologyDatatoSupportaDemonstrationonBiosimilaritytoaReferenceProduct》本文将从比较相关指导原则的主要内容着手,尝试探讨该类指导原则的共同关注点,再结合生物类似药非临床审评实践和国外生物类似药临床PK试验的设计实例,阐述有关生物类似药PK试验的试验设计、研究人群(临床)、给药途径和剂量选择、采样策略、终点指标的选择、生物分析方法、统计学等关键问题的考虑和具体要求。2适用程序及剂量组表1汇总了相关指导原则对于非临床PK试验研究的一般考虑和具体要求。在试验设计总体策略上,CFDA《指导原则》由于已颁布的相关指导原则对于生物类似药非临床药代研究的试验设计、给药剂量、采样时间、检测方法、统计方法等具体问题未作详细要求,非临床药代试验在选择研发策略时应根据品种的自身特点进行科学论证。一般来说,动物药代试验应设置多个剂量组以体现剂量/浓度-效应关系,并通常采用参照药的临床给药途径。给药剂量可参照ICHS6附录6(AddendumtoS6)在统计比较药代参数时,由于AUC和C需要指出的是,虽然非临床PK和PD比对试验的相似结果可为类似药和参照药的一致性增加整体权重,但动物药代并不能完全模拟人体对药物的处理,因此在完成动物PK和PD试验一致性评价的基础上仍需进一步考察临床PK和PD的一致性。3临床pk试验研究相关指导原则中,FDA的《阐明生物类似药生物相似性的临床药理数据指导原则》详细阐述了PK试验的多方面技术要求,而最早出台生物类似药指导原则的欧盟发布的指导原则有丰富的实践基础,各有借鉴价值。总体来说,各指导原则对临床药代比对试验的一般考虑、试验设计原则、研究人群、给药途径、等效性界值等关键环节的要求大体一致,而在涉及到给药剂量、药代终点指标、采样时间方面的具体内容方面略有差异。表2详细比较了各指导原则关于临床PK试验研究要求的主要内容。由表2可见,各指导原则对临床PK研究有一些共性要求:应选择对差异最敏感的人群进行试验,首选健康受试者,也可依据受试药物和疾病的性质选择患者;试验设计根据半衰期长短和可能产生免疫原性的程度选择交叉设计或平行组设计;给药途径通常采用参照药的给药途径,如果有多个给药途径的,通常选择能最全面反映药代特征的给药途径进行PK比对试验;通常可接受的PK主要终点指标的等效性判定标准为90%置信区间界值80%~125%,也可经科学论证后,依据具体情况进行调整。各指导原则在细节方面略有差异,FDA对给药剂量的选择阐述更为详细,EMA对采样时间(采血点)的说明更有指导价值。我国《指导原则》的总体思路和对主要试验技术的要求与国外指导原则基本一致,对试验的剂量、研究人群、终点指标、统计等方面细节未做具体要求,留有一定的空间,申请人可根据品种自身的特点科学论证,合理选择研究策略。4方法学的验证通常生物样品中药物检测的生物分析方法主要依据药物的作用机制进行选择,比如抗体类药物常用配体结合法(包括酶联免疫吸附分析、电化学发光法、放射免疫分析和时间分辨荧光免疫分析法等生物类似药的方法学建立和验证有其自身的特点。由于生物制品的复杂性,为了支持生物类似药的全球研发,其PK研究常需要比对候选药和多个产地参照药的一致性,因而对生物分析方法的方法学提出了更高的要求。在生物分析方法学开发阶段,应该采用拟使用的分析方法对类似药与原研药进行全面的对比研究,考察其是否具有一致的浓度效应关系(即生物分析相似性)。对于浓度效应关系不一致的,应对其不一致的来源进行研究。如果不一致的原因是浓度因素,则方法学验证报告中应开展相关试验予以证明;如果不一致的原因是结构差异(如糖基化等),则应慎重对待提示类似药后续的研发。当类似药与原研药具有生物分析相似性时,在PK等的对比研究中一般建议使用同一套方法得到的浓度数据,以避免不同分析方法所带来的差异。在方法学验证阶段,需要对类似药和原研药的生物分析相似性予以验证。一般的做法是至少在整个定量范围内进行精密度和准确度的验证[包括最高定量限(ULOQ)、最低定量限(LLOQ)以及不同浓度的质控样品]。分别使用类似药与原研药配制标准曲线和质控样品,使用交叉测得的浓度数据进行精密度和准确度的评价,判断标准相同于一般的精密度和准确度的验证标准为降低非临床和临床药代研究中由于采用不同试验方法而导致的结果变异对一致性评价的影响,目前业内普遍认可的解决办法是建立一种生物分析方法和分析标准,将之应用于整个研发不同阶段的不同生物样品的定量测定5单剂量pk试验下文结合曲妥珠单抗类似药的Ⅰ期临床PK试验案例,探讨生物类似药临床PK研究的试验设计方法曲妥珠单抗(trastuzumab,商品名Herceptin,赫赛汀)是由罗氏研发的全人源化HER2/neu受体的重组单克隆抗体,可选择性抑制人表皮生长因子(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)信号通路,阻滞细胞周期停留在G辉瑞公司于2012年完成了针对曲妥珠单抗的生物类似药PF-05280014的Ⅰ期PK试验研究。该试验是在健康受试者中评价类似药PF-05280014和原研产品曲妥珠单抗trastuzumab的PK特性。试验使用的参照药曲妥珠单抗分别由EMA和FDA批准,简称trastuzumab-EU和trastuzumab-US。该试验设计的是一个双盲、随机对照、平行组I期PK对比试验,以105例男性健康受试者作为被试,以1∶1∶1的比例被随机分配到3个受试组,分别单剂量静脉注射给予PF-05280014、trastuzumab-EU、trastuzumab-US各6mg·kg试验采样时间为给药前0h和给药后1.5(在注射结束前立即采样)、3、8、24、48、96、168、336、504、672、1008和1680h,采用经验证的ELISA法测定血清药物浓度,得到的浓度-时间数据依据标准非房室模型分析法,采用eNCA软件进行统计分析。试验的主要终点指标为C结果显示,类似药和2个参照药的主要药代参数C分析该试验设计可见,由于PF-05280014和曲妥珠单抗的消除相终末半衰期较长,约为(212±47)~(213±42)h,故PK试验采用平行组试验设计。给药途径采用的临床批准的静脉给药途径,单次给药剂量6mg·kg6生物类似药临床研究的必要性在生物制药飞速发展的今天,生物类似药如单抗类药物以其靶点明确、有效性和相对较高的安全性获得广泛认同,但同时由于其价格昂贵限制着临床普及。生物类似药在我国拥有巨大的市场,其蓬勃发展将极大提高我国生物药的可及性。生物类似药的非临床和临床研究