口服降糖药的应用

2型糖尿病

口服降糖药的应用糖尿病基本知识糖尿病是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性代谢疾病，以血浆葡萄糖水平增高为特征，主要是因体内胰岛素分泌不足或作用障碍引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱而影响正常生理活动的一种疾病。T2DMDeFronzoRA.Diabetes1988;37:667–687.胰岛素抵抗

肝糖生成

葡萄糖摄取b-细胞功能衰退影响胰岛素分泌遗传、肥胖、久坐的生活方式2型糖尿病的病因胰岛素抵抗和

-细胞功能衰退糖尿病现状根据国际糖尿病联盟（IDF）统计：2000年全球的糖尿病患者为1.51亿，目前已增至2.85亿，按目前的增长速度计算，预计2030年全球将有5亿人患糖尿病。糖尿病现状在中国：2008年调查结果显示，我国20岁以上的成人糖尿病患病率为9.7%，中国成人糖尿病患病数已达9240万，其中农村4310万，城市4930万。我国可能已经成为糖尿病患者人数最多的国家。中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2000年）中国2型糖尿病控制目标目标值血糖（mmol/l）空腹3.9-7.2（70-130mg/dl）非空腹＜10（180mg/dl）HbA1c(%)＜7.0血压（mmHg）＜130/80HDL-C(mmol/l)男性＞1.0（40mg/dl）女性＞1.3（50mg/dl）TG（mmol/l）＜1.7（150mg/dl）LDL-C（mmol/l）未合并冠心病＜2.6（100mg/dl）合并冠心病＜1.8（70mg/dl）体重指数（BMI,kg/m2）＜24尿蛋白/肌酐比值（mg/mmol）男性＜2.5（22mg/g）女性＜3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率＜20μg/min（30mg/d）降糖治疗的收益

UKPDS糖化血红蛋白每下降1%

糖尿病相关死亡下降21%

心梗的发生下降14%

微血管并发症下降37%

中风的发生下降12%

心衰的发生下降16%

UKPDS35.BMJ2000,321:405-12糖尿病的治疗糖尿病综合治疗的五项原则

糖尿病健康教育

糖尿病营养治疗体育锻炼糖尿病药物治疗糖尿病病情监测最大限度地保护和恢复β细胞功能最大限度地减少低血糖危险最大比率的糖尿病患者血糖全面、长期达标糖尿病治疗的首要目标全面控制血糖长期达标2型糖尿病的药物治疗类型口服降糖药物以口服降糖药物为主，辅以基础胰岛素治疗以胰岛素治疗为主，辅以口服降糖药物治疗口服降糖药对糖尿病治疗的意义在2型糖尿病人中，仅有15%~30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.选择降糖药物应注意的事项肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.口服降糖药物的分类KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖

胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃

-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类药物口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂

磺脲类药物是作用最强的口服降糖药干预措施HbA1c下降幅度（％）磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物0.5-1.5α－糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+此外，磺脲类药物尚可通过活化蛋白激酶C，增强胰岛素介导的肌肉组织摄取葡萄糖，从而改善外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性。磺脲类药物分类Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第一代磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲第二代磺脲类格列苯脲（优降糖）格列奇特（达美康）格列吡嗪（美吡达）格列喹酮（糖适平）第三代磺脲类：格列美脲（亚莫利、伊瑞）格列本脲（Glibenclamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列齐特（Gliclazide，达美康®）为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.

格列吡嗪（Glipizide，美吡达®）

吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列吡嗪控释片（GlipizideXL，瑞易宁®）是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次，剂量为5～20mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列喹酮（Gliquidone，糖适平®）迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.

格列美脲（Glimepiride，亚莫利®）

对β细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌*。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围1～8mg。低血糖发生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563磺脲类药物适应症胰腺β细胞仍旧有功能—胰腺仍能分泌足够的胰岛素在18岁以后被诊断为2型糖尿病的患者新诊断的非肥胖的2型糖尿病患者能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者，并且对饮食治疗掌握较好的患者不需要胰岛素治疗的糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者服用双胍类、噻唑烷二酮类、α糖苷酶抑制剂效果不满意或不能耐受不宜应用磺脲类药物的患者1型糖尿病患者妊娠或哺乳期妇女需要接受大手术的糖尿病患者处于严重创伤或者应激状态的糖尿病患者以往服用磺脲类药物出现问题的患者，或者对磺脲类药物过敏的患者存在肝肾功能不全的患者急性心梗、脑血管意外等应激状态糖尿病视网膜病变至增殖期，糖尿病肾脏病变，糖尿病神经病变导致严重腹泻吸收不良综合征患者同时使用糖皮质激素显著消瘦的病人磺脲类药物的不良反应

磺脲类主要不良反应为低血糖 —老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹（＜0.1%）少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.

磺脲类药物的失效

原发性失效继发性失效

原发性口服药物失效

在使用口服药治疗的第一个月内，无法达到满意的血糖控制(FPG≥

14mmol/L)，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。继发性口服药失效口服药治疗一年以上，曾经能有效控制血糖，最近2-3个月内，口服药已使用到最大日剂量但仍不能有效控制血糖，即：空腹血糖≥

7.8mmol/L

口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719

诺和龙的药代动力学特点诺和龙®可模拟生理性胰岛素分泌应答快速起效、快速达峰，确保餐时胰岛素快速应答快速代谢，两餐间胰岛素分泌恢复到基础水平起效时间：0-30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时清除时间：4-6小时诺和龙产品说明书不同的胰岛素促泌剂的清除途径1诺和龙

基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积21.《中国药品手册年刊》第八、九版，《药品信息手册》2003版

2.EurJClinPharmacol2001;57:147-152.瑞格列奈剂量及用法餐前服用餐前服用1.瑞格列奈的不良反应

瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖*，通过给碳水化合物较容易纠正。*参考SFDA批准的药品说明书口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂二甲双胍的作用机制高血糖二甲双胍葡萄糖生成减少肌肉葡萄糖生成增加肝脏胰岛素分泌减少胰腺双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍（降糖灵）作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721双胍类药物不良反应

消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻

乳酸性酸中毒 多发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖二甲双胍剂量二甲双胍:常用剂量1.5-2.0g/day

二甲双胍缓释片：起始剂量0.5g/day最大剂量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---阿卡波糖特点抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重阿卡波糖的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸发生低血糖时，需要用葡萄糖纠正Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:200.拜唐苹不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时不引起低血糖碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用拜唐苹

服用拜唐苹

空肠回肠空肠回肠未服用拜唐苹

服用拜唐苹

碳水化合物吸收碳水化合物拜糖平-作用机制独特Zick,AcarboseFibel2001时间持续性血糖监测:拜唐苹®3x50mg/日治疗7周前后比较血糖水平(mg/dL)拜糖平降糖治疗-消峰去谷口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂噻唑烷二酮类Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）噻唑烷二酮类的作用机制

高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724噻唑烷二酮类药物的作用特点主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出罗格列酮的血浆半衰期为3～4小时，吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在16~24小时左右，每日服药一次即可极少引起低血糖Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:725噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726当前针对罗格列酮争论热点：

潜在的不良缺血性心血管事件

StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15作用特点降糖不良反应治疗评价磺酰脲类降低空腹血糖为主+++低血糖体重增加非肥胖2型糖尿病一线药物苯甲酸类起效迅速,降低餐后血糖++低血糖体重增加非肥胖2型糖尿病一线药物二甲双胍降低体重;不引起低血糖++乳酸酸中毒胃肠道不适肥胖2型糖尿病一线药物噻唑烷二酮类（格列酮类）改善胰岛素抵抗;++肝脏损害;液体瀦留;水肿；体重增加肥胖2型糖尿病一线药物α–糖苷酶抑制剂降低餐后血糖;改善心血管危险因子++胃肠道不适糖尿病基础治疗（无论肥胖或非肥胖；不同疾病阶段）不同降糖药物总结口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂肠促胰素效应:

口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较静脉血糖浓度(mg/dL)时间(分钟)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(分钟)0202肠促胰素效应口服葡萄糖

静脉用葡萄糖*******平均值±SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety©.两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌 是否餐后胰高糖素是否食物摄入是否延缓胃排空是否促进β细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.GLP-1:两种肠促胰素之一GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的空腹状态时GLP-1水平低，进餐后迅速升高DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.胃:

帮助调节胃排空GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌抗凋亡，增加胰岛细胞数量肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Ad