重排反应专业知识专家讲座

第五章重排反应（RearrangementReaction）所谓重排反应，是指在同一分子内，某一原子或基团从一个原子迁移至另一个原子而形成新分子反应。其中W表示迁移基团，A、B分别表示迁移起点和终点原子，依据A、B之间位置，可分为1,2迁移及非1,2迁移；非1,2迁移是指迁移起点和终点之间相隔一个或几个原子重排，如1,3；1,4；1,5·······迁移等重排反应。按反应机理重排反应分为亲核重排、亲电重排及自由基重排。（1）亲核重排在该重排中，迁移基带着一对成键电子向缺电子原子进行迁移。1重排反应专业知识专家讲座第1页甲基带着一对成键电子向伯碳正离子迁移，生成新仲碳正离子，在此过程中，能够将迁移甲基看作是亲核试剂。（2）亲电重排在该重排中，带着正电荷迁移基团向富电子原子进行迁移。迁移甲基以+CH3形式向碳负离子迁移，在此过程中，能够看2重排反应专业知识专家讲座第2页作是亲电试剂。（3）自由基重排在该重排中，首先形成自由基，然后迁移基团带着一个电子进行迁移，生成新自由基。比如，PhC(CH3)2CH2CHO在二叔丁基过氧化物引发下，经脱酸后，反应产物中重排产物占50％。3重排反应专业知识专家讲座第3页另外，还有一个重排反应不受催化剂影响，其重排过程不存在离子型或自由基型中间体，W－A原子间σ键断裂与W－B原子间新σ键形成为一协同过程，这种重排成为σ迁移重排。第一节从碳原子到碳原子重排从碳原子到碳原子重排主要包含：亲核1,2-重排及亲电1,2-重排。前者主要包含Pinacol（邻二叔醇或频哪醇）重排及Wag-ner-Meerwein重排；后者能够包含Wolff重排和Arndt-Eistert反应；benzil-benzilicacid（二苯基乙二酮-二苯基乙醇酸）重排虽属于亲核1,2-重排范围，但羰基只有部分正电荷，基团向羰基迁移情况与向正碳离子迁移有所不一样。一、Wagner-Meerweinrearrangement在质子酸或Lewis酸催化下生成碳正离子中，烷基、芳基4重排反应专业知识专家讲座第4页或氢从一个原子经过过渡态，迁移至相邻带正电荷碳原子反应称Wagner-Meerwein重排。转变成更稳定正离子是重排一个动力，另外，转变成中性化合物也是重排一个动力，有时为促进重排，常在离去基或其β-位上引入活性基团。如庚醇（heptanol）在三苯基膦作用5重排反应专业知识专家讲座第5页下，经重排、水解得双环［2.2.1］庚醇：除此之外，碳正离子也可经过其它方式形成，如烯烃卤加成，氨基重氮化等形式。6重排反应专业知识专家讲座第6页用该重排可制备有张力脂环化合物，如可用甾体化合物16-氨基-D（环）-失碳甾体，经亚硝化、重排，同时使C、D环扩环和缩环。7重排反应专业知识专家讲座第7页二、Pinacolrearrangement频哪醇重排在酸催化下，邻二叔醇失去一分子水，重排成醛或酮反应称Pinacol重排。反应机理：在H+作用下失去一分子水，生成碳正离子，R’作1,2-迁移，最终失去质子，得到醛或酮。8重排反应专业知识专家讲座第8页从重排产物可知，迁移基团是R’不是R，则说明R’优先迁移。但产物往往是个混合物，从产物百分比便能够预测何种基团优先迁移，即基团迁移能力。依据邻二叔醇类化合物结构特点，可分为四取代、三取代、羟基位于脂环上邻二叔醇重排及Semipinacol重排。1.四取代邻二叔醇重排在四取代邻二叔醇结构中，若四个取代基相同，重排反应简单，得单一产物：9重排反应专业知识专家讲座第9页若产物不相同，则反应较复杂。在重排反应中何种基团迁移取决于迁移能力大小及正碳离子稳定性。重排反应中迁移基团主要包含烷基、芳基和氢。试验证实，三类基团中，通常是芳基迁移能力大于烷基，氢迁移能力不确定，有时比芳基还要大，有时却比烷基要小；该结论只适合用于对称邻二叔醇重排，对不对称邻二叔醇重排不适用。（1）对称邻二叔醇重排对称邻二叔醇化合物含有以下结构通式：在酸催化下脱去任何一个羟基，得到相同碳正离子，生成何种产物主要取决与R和R’迁移能力；在对称邻二叔醇10重排反应专业知识专家讲座第10页重排中，普通来讲，其迁移能力为：芳基>烃基，如PPSE为多聚磷酸三甲基硅酯当R和R’均为芳基时，芳环上取代基性质（释电子或吸电子）和位置可直接影响芳基迁移能力；当芳环对位和间位为斥电子基时，增加了环上电子云密度，增强了芳基迁移能力，有利于亲核重排进行；若芳环邻位有取代基（释电子基或吸电子基）存在时，因为位阻，均使芳基迁移能力下降，甚至重排不会发生。在芳核任何位置存在吸电子基，均使芳基迁移能力下降，比如：11重排反应专业知识专家讲座第11页以对称频哪醇作反应物，测出不一样基团相对迁移能力（以苯基迁移能力为1计算）以下：XP-OEtP-OMeP-CH3P-Phm-Mem-OMeHP-Clm-Cl迁移能力50015.711.51.951.61.00.66012重排反应专业知识专家讲座第12页（2）不对称邻二叔醇重排

不对称邻二叔醇化合物含有结构通式（A）、（B）：重排方向主要取决于羟基失去后，所生成碳正离子稳定性。通常与基团迁移能力大小无关。碳正离子稳定性次序为：叔碳>仲碳>伯碳。以以下化合物重排，只好到较稳定甲基迁移产物，而得不到苯基迁移产物。13重排反应专业知识专家讲座第13页在该反应中，并非甲基迁移能力比苯基大，而是与两个苯基共轭碳正离子较与两个甲基共轭碳正离子稳定，致使两个羟基脱去机会不均等，因而只有甲基迁移。再以以下化合物重排，以得到苯基迁移产物为主。14重排反应专业知识专家讲座第14页不过，假如改用别试剂，也可使迁移能力发生逆转，得到不一样产物，如将以下化合物用含痕量硫酸醋酸或无水Zn2Cl醋酸处理，主要得到苯基迁移产物。当邻二叔醇上四个烃基不一样时，往往重排得一混合物，无制备价值。假如通式（B）中R3,R4相同，R1或R2其中之一为苯硫甲基时，因为硫原子邻位参加作用，得到高选择性重排产物。15重排反应专业知识专家讲座第15页2.三取代邻二叔醇重排在三取代邻二叔醇结构中，其中一个羟基为叔羟基，另一个为仲羟基，重排反应随反应条件不一样而得到不一样产物；如在酸性条件下重排时，叔羟基先质子化后离去，仲碳上所连氢原子或基团发生迁移。以以下化合物在酸催化下重排，得氢迁移产物醛或酮。如欲使仲羟基消除，叔碳上所连基团迁移，可对邻二叔醇选16重排反应专业知识专家讲座第16页择磺酰化，仲羟基优先生成磺酸酯。该单磺酸酯在碱催化下磺酸酯基离去，同时叔碳上基团发生迁移得酮。3.羟基位于脂环上邻二叔醇重排羟基位于脂环上邻二叔醇化合物在酸或Lewis酸催化下发生重排，生成三类酮：①扩环脂肪酮②螺环酮③与骨架结构相对应酮。以下化合物中一个羟基直接和脂环相连，重排后得到扩环脂肪酮。17重排反应专业知识专家讲座第17页含有以下结构邻二叔醇重排时，生成螺环类化合物。甲基顺式-1,2-环己二醇重排时，氢发生迁移，得甲基环己酮。18重排反应专业知识专家讲座第18页该重排在甾类药品研究中有所应用。以以下化合物在酸催化下发生氢迁移重排，得雌酚酮类。在脂环系统中，若两个羟基均处于同一脂环上，且呈顺式，此时，离去基团（⊕OH2）与迁移基团互成反式，经重排得相应酮；若两个羟基呈反式，发生σ键迁移，得缩环产物。19重排反应专业知识专家讲座第19页从7,8-二苯基-7,8-苊二醇顺、反异构体重排中能够看出：顺式反应物中迁移苯基和离去基（⊕OH2）互成反式，其反应速度比反式反应物大6倍。20重排反应专业知识专家讲座第20页4.Semipinacolrearrangement从邻二叔醇重排反应机理看，生成酮重排过程中先消除一个羟基，生成了β位碳正离子中间体，在发生重排反应。所以，凡能生成相同中间体其它类型反应物,均可进行类似Pinacol重排，得到酮类化合物。这类重排称Semipinacol重排。如β-卤代醇在银盐作用下脱卤可进行Semipinacol重排。21重排反应专业知识专家讲座第21页脂环β-胺基醇经重氮化、失去氮气后进行扩环,发生semipinacol重排。该反应又称Tiffeneau-Demyanov扩环。β-羟基硫醚类在Cl-作为电解质溶液进行电解氧化，发生Semipinacol重排，得对应重排或扩环产品。22重排反应专业知识专家讲座第22页反应机理：磺酸酯与羟基或甲氧基相比，是一个很好离去基团，重排产物较纯，适合用于对酸敏感化合物重排。含有环氧结构化合物在开环时，也能发生Semipinacol重排。以下化合物重排时，发生苯基迁移，得高收率产物。23重排反应专业知识专家讲座第23页当脂环羟基邻位上含有双键时，在酸或碱催化下，在羟基β位生成碳正离子，一样能发生Semipinacol重排生成螺环酮。24重排反应专业知识专家讲座第24页三、二苯基乙二酮-二苯基乙醇酸型重排α-二酮用强碱处剪发生重排，生成α-羟基乙酸盐，比如：因为二苯基乙二酮重排成二苯基乙醇酸盐最为著名，故此反应称二苯基乙二酮-二苯基乙醇酸（benzil-benzilicacid）型重排。25重排反应专业知识专家讲座第25页生成稳定羧酸盐是反应动力，反应速度与α-二酮及碱浓度成正比。该重排反应是制备二芳基乙醇酸惯用方法，所用原料α-芳二酮是由芳醛经安息香缩合，并深入氧化制备。若用醇盐（ROM）取代苛性碱，其重排产物为对应酯。如在干燥苯中将二苯基乙二酮用Me3COK/Me3COH处理，得到93％二苯基乙醇酸叔丁酯。在该反应中所用醇盐应满足两个条件：26重排反应专业知识专家讲座第26页①羟基α-位不宜有氢原子，以防止该醇盐提供氢负离子将芳基乙二酮还原成α-羟基酮类。②不能使用酚盐（ArOM），因为其碱性不足以使α-芳二酮发生重排。取代或不取代对称芳基乙二酮类重排，取决于中间体形成。当Z为吸电子基时，以生成中间体（a）为主，此时，以取代苯基迁移为主，如Z为m-Cl时，间氯苯基迁移为81％；当Z为释电子基时，以形成中间体（b）占优势。此时以苯基迁移为主。27重排反应专业知识专家讲座第27页如对甲氧基苯基迁移率仅为31％（即苯基迁移率为69％），所以，不对称芳基乙二酮重排产物为一混合物，故合成上常用对称芳基乙二酮进行该类重排。脂环族中环己二酮类经过该类重排，发生缩环生成1-羟基-1-环戊烷甲酸类。28重排反应专业知识专家讲座第28页甾体化学中利用该重排反应，使结构中某个环缩小。如先在甾体化合物结构中引入α-二酮结构，碱性条件下重排，即得对应缩环产物。29重排反应专业知识专家讲座第29页不对称α-二酮进行该类重排时，也可得到单一产物。以以下化合物在碱性条件下，酰胺基发生亲核1,2-迁移，得重排产物。用同位素标识法可证实，在该重排反应中只有酰胺基发生迁移，为一级反应，反应速度取决于苛性碱浓度。四、Favorski重排α-卤代酮在碱（NaOH，RONa，HNRR’）催化下脱去卤素原子，重排为羧酸或其衍生物反应称Favorski重排。30重排反应专业知识专家讲座第30页依据所用碱不一样，可分别得到对应羧酸、酯或酰胺。单从反应前后结构改变表象看，好像是羰基所连烷基作1,3-迁移，取代了卤原子所致，但与以下试验不符。31重排反应专业知识专家讲座第31页假如C-6向C-2迁移，应只有A一个产物，但试验却得A、B两种产物，且数量相等。这一结果提醒：在中间体结构中羰基双侧两个α碳含有相同开环地位，即中间体结构应为环丙酮。32重排反应专业知识专家讲座第32页五、Wolff重排和Arndt-Eistert反应α-重氮酮经加热、光解或在一些金属等催化剂作用下脱去一分子氮气后重排成烯酮反应称Wolff重排。其烯酮深入反应生成羧酸、酯、酰胺或酮。脂环烃α-重氮酮经光分解、重排得到缩环产物。33重排反应专业知识专家讲座第33页重排生成脂环烯酮在氧气存在下经光照，释放出CO2，生成环酮。34重排反应专业知识专家讲座第34页抗HIV病毒药品Oxetanocin可经过该重排而制得中间体，经还原、脱保护而制得产品。Wolff重排除光解外，也可用一些金属催化剂进行热重排。如在銠催化下经过该重排，可顺利地合成吲哚酮。35重排反应专业知识专家讲座第35页因为α-重氮酮不易制备，使该重排反应受到一定限制。Amdt-Eistert等用酰氯与重氮甲烷反应得α-重氮酮，再经Wolff重排，生成比原酰氯多一个碳原子羧酸，该反应称Amdt-Eistert反应。36重排反应专业知识专家讲座第36页第二节从碳原子到杂原子重排该重排反应是迁移基带着一对电子从碳原子迁移到杂原子，如氮、氧、硫等原子上，其中以迁移到氮原子上者较为主要，在迁移同时，氮原子上消除离去基团，形成新C－N键。一、Beckmann重排醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排成取代酰胺反应称Beckmann重排。关于重排反应机理研究得较多，比较公认反应机理以下：首先在，酸催化下，肟羟基变成易离去基团，然后羟基反位基团进行迁移，与此同时，离去基团离去，生成碳正离子，并立37重排反应专业知识专家讲座第37页即与反应基团，然后羟基反应介质中亲核试剂（如H2O）作用，生成亚胺，最终经异构化而得取代酰胺。为了有效地进行Beckmann重排，选择适当反应条件，对反应速度、收率及酰胺异构体百分比都有很大影响。对此，结合上述反应机理作以下分析。1.催化剂酮肟重排惯用催化剂有以下几类：矿物酸（H2SO4,HCl,多聚磷酸）、有机酸（三氟磺酸）、Lewis酸（BX3,AlX3,TiCl438重排反应专业知识专家讲座第38页ZnCl2,Re2O7）、氯化剂或酰氯（POCl3,PCl5,SOCl2,MeSO2Cl,等）。它们作用是使肟羟基转变成活性离去基团，以利于氮-氧键断裂。2.溶剂重排反应中溶剂，在反应过程中既起到反应介质作用，也起催化剂作用，其催化作用与溶剂质子亲和力呈正相关系。在极性质子性溶剂中，若用质子酸催化，常使不对称肟发生异构化，重排后得到酰胺混合物。3.酮肟结构从反应历程可知，与氮上羟基处于反位烃基迁移占优势。所以，在不发生异构化重排条件下，从酮肟结构就能预测其重排主要产物。39重排反应专业知识专家讲座第39页如芳酯酮肟重排时主要得到芳基迁移芳胺酰化产物。但芳醛肟在不一样反应条件下可得到氢迁移重排产物芳酰胺或苯腈。二、Hofmannrearrangement氮上无取代基酰胺用卤素（溴或氯）及碱处理，脱羧生成伯胺反应称Hofmann重排；因为产物比反应物少一个碳原子，40重排反应专业知识专家讲座第40页故这类反应又称Hofmann降解反应。重排反应机理：当酰胺结构类似物－－异羟肟酸（RCONHOH）或其衍生物与碱共热，经过类似Hofmann重排反应，生成少一个碳原子伯胺反应，称Lossen重排。41重排反应专业知识专家讲座第41页三、Curtiusrearrangement酰基叠氮化合物加热分解生成异氰酸酯反应称Curtius重排。反应若在非质子溶剂（如苯及氯仿）中进行，可得到较高收率异氰酸酯；若在溶剂水、醇或胺中进行，其产物分别是胺、氨基甲酸酯和取代脲。42重排反应专业知识专家讲座第42页该重排机理与Hofmann重排很相同。酰基叠氮化合物分解温度通常在100℃左右，该重排反应几乎适合用于全部类型羧酸（包含脂肪、脂环、芳香、杂环及不饱和酸）及含有多官能团羧酸所形成酰基叠氮化合物，其主要制备方法及其Curtius重排可见以下例子。1.酰氯与叠氮化钠反应及其重排43重排反应专业知识专家讲座第43页比如：2.酯与叠氮化钠或二苯基磷酰叠氮反应及其重排3.混酸酐与叠氮化钠反应及其重排在三乙胺存在下，羧酸与氯甲酸酯先生成混酸酐，再与叠氮化钠反应。44重排反应专业知识专家讲座第44页4.酰肼与亚硝酸反应及其重排45重排反应专业知识专家讲座第45页Curtius重排和Hofmann重排均为由羧酸制取胺方法，含有相同作用机制，同时，各自含有自己适用范围。因为酰肼易从酯氨解制备，故由羧酸酯制备胺用Curtius重排更方便；而由羧酸制备胺可选择Hofmann重排（因为该重排能够集多步反应于同一操作中）；不饱和酸、含活泼氢取代芳酸及酰化氨基酸选Curtius重排为宜；氨基酸和酮酸选Hofmann重排为佳。46重排反应专业知识专家讲座第46页四、Schmidt反应在酸催化下，酸和酮（或醛）与叠氮酸反应生成伯胺、酰胺（或腈）反应，称Schmidt反应。反应机理以下：47重排反应专业知识专家讲座第47页本反应是由羧酸制取胺方法之一，与Hofmann重排和Curtius反应相比，本反应只需一步操作，即可得到产品，缺点是反应较猛烈。利用本反应制备长碳链脂肪胺及立体位阻大芳胺，普通产率较高。二烷基酮、环酮、二芳基酮及烷基芳酮等都能发生该反应。反应速度次序：二烷基酮，环酮>烷基芳基酮>二芳基酮，羧酸48重排反应专业知识专家讲座第48页五、Baeyer-Villigerrearrangement在酸催化下，醛或酮与过氧酸作用，在烃基与羰基之间插入氧生成酯反应称Baeyer－Villiger氧化重排。反应机理为酮与过氧酸先进行亲核加成，再发生烃基迁移。过氧酸普通用过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸／H2O2／BF3、过邻苯二甲酸等。惯用为CF3CO3H及过苯甲酸系。49重排反应专业知识专家讲座第49页从反应机理可知，生成何种酯取决于两个烃基迁移能力大小；普通认为：叔烷基>环己基，仲烷基，苄基，苯基>伯烷基>甲基。所以甲基酮与过氧酸作用，均重排成乙酸酯。此重排可作为特殊位置引入羟基方法。50重排反应专业知识专家讲座第50页二芳基酮重排时，芳环上取代基性质影响其迁移能力相对大小，有释电子取代基时，对反应有利；反之，使芳基迁移能力减小。其大小次序为：CH3O>CH3>H>Cl>NO2。第三节从杂原子到碳原子重排在这类反应中，与杂原子（N,O,S等）相邻碳原子，因为受杂原子和周围吸电子基（Z）影响，其活泼氢原子在强碱作用下易形成碳负离子过渡态，然后杂原子上烃基经过分子内(1,2-)迁移该碳负离子上，从而改变了分子骨架，以以下通式表示：51重排反应专业知识专家讲座第51页一、Stevensrearrangementα-位上含有吸电子基（Z）季铵盐在强碱作用下，脱去一个α活泼氢生成叶立德，然后季氮上烃基进行分子内1,2-迁移，生成叔胺反应，称Stevens重排。吸电子基通常是指酰基、酯基、芳基、乙烯基或乙炔基等。所用碱性强弱取决于Z吸电子能力大小。惯用碱是－NH2、－OR、OH－等。常见迁移基（R3）主要为烯丙基、苄基、烷基及吸电子取代烷基（－CH2Z）。52重排反应专业知识专家讲座第52页在进行Stevens重排时，应注意以下几点。①在烯丙基季铵盐中，因为叶立德中负离子直接和乙烯基相连，出现离域作用，得1,2-迁移和1,4-迁移混合物，而且产物比例与反应条件亲密相关。增加溶剂极性和温度都有利于1,4-迁移生成。53重排反应专业知识专家讲座第53页②该重排为立体专一性反应，假如迁移含有手性，重排后构型保持不变。③假如吸电子基（Z）为芳基时。Stevens重排将和Sommelet-Hauser重排进行竞争生成一定百分比Stevens重排产物和Sommelet-Hauser重排产物。54重排反应专业知识专家讲座第54页二、Sommelet-Hauserrearrangement苄基季铵盐在强碱（如NaNH2、RLi等）催化下，重排成邻位烃基取代苄基叔胺反应称为Sommelet-Hauser重排。反应机理：55重排反应专业知识专家讲座第55页因为生成产物依然是苄基二苯胺，可继续烃化成季铵盐，再进行重排。环状季铵盐也可进行Sommelet重排，得到扩环产物。56重排反应专业知识专家讲座第56页三、Wittigrearrangement醚类化合物经强碱（RLi或NaNH2等）处理，分子中一个烃基发生迁移，生成醇反应称Wittig重排。Wittig重排主要分为1,2-Wittig和2,3-Wittig重排。1,2-Wittig重排反应机理以下：基团迁移能力为：2,3-重排又称2,3-Wittig（σ迁移）重排，是烯丙基醚共轭碱重排，其重排机理与1,2-wittig重排比较以下：57重排反应专业知识专家讲座第57页第四节σ键迁移重排邻近共轭体系一个原子或基团σ键迁移至新位置，同时共轭体系发生转移，这种分子内非催化异构化协同反应称σ键迁移重排。该重排又称为［i,j］-σ迁移重排，其中i,j分别代表58重排反应专业知识专家讲座第58页反应中迁移起点和终点原子编号。［i,j］-σ迁移重排举比如下：59重排反应专业知识专家讲座第59页［i,j］-σ迁移也包含i>1σ迁移反应，比如：其中以［2，3］和［3，3］-σ迁移最常见，尤其是［3，3］-σ迁移重排（如Claisen重排和Cope重排）为一协同反应，普通具有高度立体选择性，可用于天然化合物不对称合成。一、Claisenrearrangement60重排反应专业知识专家讲座第60页烯醇或酚烯丙基醚加热，经过［3，3］－σ迁移使烯丙基自氧原子迁移到碳原子上反应称Claisen重排，按其反应物结构，本重排可分为脂肪族和芳香族两类。其中硫代Claisen重排氨基Claisen重排在有机合成上日趋主要。1.脂肪族Claisen重排凡含有烯丙基乙烯醚结构特征化合物或类似物可进行Claisen重排，为经典［3，3］-σ迁移。进行该反应时，首先制备烯丙基乙烯醚类化合物，不经分离，61重排反应专业知识专家讲座第61页直接进行重排，反应经过六元环椅式过渡态，得到含有烯键醛、酮、羧酸及其衍生物。2.芳香族Claisen重排芳基烯丙基醚经Claisen重排生成邻烯丙基环己二酮，该化合物首先可异构化成芳香性邻烯丙基酚;另外可深入经过Cope重排，再烯醇化成对烯丙基酚，且以邻烯丙基酚为主。62重排反