抗肿瘤药医学知识专题讲座专家讲座

第二十一章抗肿瘤药(AntineoplasticAgents)抗肿瘤药医学知识专题讲座第1页肿瘤是仅次于心脑血管疾病死亡率极高常见病，其特征是机体某个组织细胞发生异常增生，形成包块。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤药品，即抗癌药。概述抗肿瘤药医学知识专题讲座第2页

抗肿瘤药品分类：

按作用原理（作用靶）分：

1、以DNA为作用靶药品

直接作用于DNA，破坏其结构和功效药品如烷化剂干扰DNA和核酸合成药品如抗代谢物

2、以有丝分裂过程为作用靶药品

抗有丝分裂，影响蛋白质合成药品如一些天然成份

抗肿瘤药医学知识专题讲座第3页按作用原理和起源分：烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成份抗肿瘤金属化合物抗肿瘤药医学知识专题讲座第4页第二节直接作用于DNA药品一、烷化剂直接作用于DNA，破坏其结构和功效药品。生物烷化剂含有或潜在含有形成缺电子活泼中间体能力（如乙撑亚胺正离子或碳正离子中间体），它们有强亲电性，极易和生物大分子（主要是DNA，RNA或主要酶）中富电子基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使其丧失活性或DNA断裂。抗肿瘤药医学知识专题讲座第5页发展第一次世界大战期间作为毒气。发觉芥子气对淋巴癌有治疗作用。因为对人毒性太大，不可能作为药用。抗肿瘤药医学知识专题讲座第6页烷化剂分类-化学结构氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类三氮烯咪唑类肼类替哌白消安卡莫司汀抗肿瘤药医学知识专题讲座第7页

（一）、氮芥类脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥甾类氮芥

载体：改进药品在体内吸收、分布等药代动力学性质，提升选择性和抗肿瘤活性，也会影响药品毒性。抗肿瘤药医学知识专题讲座第8页1、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氧氮芥抗肿瘤药医学知识专题讲座第9页X、Y分别代表细胞成份亲核中心抗肿瘤药医学知识专题讲座第10页

特点因为氯原子轻易脱下，所以易和生物体碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定抗肿瘤药医学知识专题讲座第11页2、芳香氮芥苯氮芥抗肿瘤药医学知识专题讲座第12页X、Y分别代表细胞成份亲核中心抗肿瘤药医学知识专题讲座第13页3、氨基酸氮芥因为肿瘤组织在不停分裂繁殖过程中需要更多原料合成蛋白质和核酸，所以能够用核酸前体或氨基酸作为载体，常见苯丙氨酸氮芥抗肿瘤药医学知识专题讲座第14页抗肿瘤药医学知识专题讲座第15页4、杂环氮芥嘧啶是核酸主要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体抗肿瘤药医学知识专题讲座第16页乌拉莫司汀多潘氟多潘6抗肿瘤药医学知识专题讲座第17页利用潜效概念设计化合物环状双-（β-氯乙基）磷酰胺脂类药品抗肿瘤药医学知识专题讲座第18页环磷酰胺发觉：-报道在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正常组织，为此合成一些含磷酰胺基前体药品，以降低毒性。在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。毒性比其它氮芥小。抗肿瘤药医学知识专题讲座第19页环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺抗肿瘤药医学知识专题讲座第20页酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织环磷酰胺作用方式无毒代谢物无毒代谢物细胞毒活性醛型环磷酰胺抗肿瘤药医学知识专题讲座第21页5、甾类氮芥甾体激素本身对一些肿瘤含有治疗作用，近年来发觉一些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体氮芥有更加好选择性。抗肿瘤药医学知识专题讲座第22页磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀)松龙苯芥(泼尼莫司汀)抗肿瘤药医学知识专题讲座第23页（二）氮丙啶类(乙撑亚胺类)氮芥类因为转变为乙撑亚胺活性中间体发挥作用，所以合成了一系列乙撑亚胺衍生物。抗肿瘤药医学知识专题讲座第24页三乙蜜胺：治疗作用和毒性与盐酸氮芥相同替哌:治疗白血病噻替哌:治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌及膀胱癌。抗肿瘤药医学知识专题讲座第25页亚胺醌三亚胺醌卡波醌苯醌类化合物：可干扰酶氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。降低N电子云密度，降低毒性。抗肿瘤药医学知识专题讲座第26页白消安（三）、甲磺酸酯类1~8个次甲基双甲磺酸酯含有抗肿瘤活性。抗肿瘤药医学知识专题讲座第27页抗肿瘤药医学知识专题讲座第28页（四）、亚硝基脲类抗肿瘤药医学知识专题讲座第29页卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀雷莫司汀（毒性较小）-氯乙基亚硝基脲结构，含有广谱抗肿瘤活性；-氯乙基有较强亲脂性，易经过血脑屏障，用于治疗脑瘤和一些中枢神经系统肿瘤。抗肿瘤药医学知识专题讲座第30页氮芥类药品合成通法低温碱抗肿瘤药医学知识专题讲座第31页N-甲酰溶肉瘤素抗肿瘤药医学知识专题讲座第32页马尿酸恶唑酮抗肿瘤药医学知识专题讲座第33页环磷酰胺抗肿瘤药医学知识专题讲座第34页二、金属铂配合物顺铂抗肿瘤药医学知识专题讲座第35页发觉：物理学家B.Rosenberg（1961年），细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜测在细胞分裂中或许有类似偶极子物质参加。用大肠杆菌作试验，发觉在电场作用下，变成比正常长300倍丝状物。化学家分离可能是(NH4)2[PtCl6],但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣是，配制溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为[Pt(NH3)2Cl4]。小鼠试验结果在Nature上发表了一篇简报（1969年）。从化学、生物学、医学进行研究，花费10多年，合成大约1000种配合物。抗肿瘤药医学知识专题讲座第36页错误联想-错误构想-错误试验-主要发觉。作用机理是使肿瘤细胞DNA复制停顿，妨碍细胞分裂。抗肿瘤药医学知识专题讲座第37页第三节干扰DNA合成药品抗代谢物抗肿瘤药为经过抑制DNA合成中所需叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷路径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需代谢路径，造成肿瘤细胞死亡。肿瘤化学治疗占40%。抗代谢物设计，其化学结构与正常代谢物普通很相同，惯用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须酶结合，使酶失活，所以抗代谢物也是酶抑制剂，假如干扰作用经过DNA或RNA形成伪分子，能够造成“致死合成”。抗肿瘤药医学知识专题讲座第38页抗代谢物包含：嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物抗肿瘤药医学知识专题讲座第39页氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶一、嘧啶类抗代谢物

1、尿嘧啶类抗代谢物抗肿瘤药医学知识专题讲座第40页5-FU作用方式氟尿嘧啶脱氧核苷酸胸苷酸合成酶脱氧胸腺嘧啶核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸抗肿瘤药医学知识专题讲座第41页1、分子水平“致死合成”2、抗瘤谱比较广3、毒性大，尤其是骨髓抑制4、稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不稳定5-氟尿嘧啶特点抗肿瘤药医学知识专题讲座第42页5-FU衍生物常见1，3取代物替加氟：毒性为5-Fu1/5~1/6，化疗指数为其2倍。双喃氟啶：连续时间较长。抗肿瘤药医学知识专题讲座第43页卡莫氟缓缓释放出5-Fu而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱较广，化疗指数大。抗肿瘤药医学知识专题讲座第44页胞嘧啶HCl盐酸阿糖胞苷2、胞嘧啶类抗代谢物抗肿瘤药医学知识专题讲座第45页环胞苷代谢慢，作用时间长，副作用轻。抗肿瘤药医学知识专题讲座第46页二、嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤衍生物。6-MP用于急性白血病治疗，水溶性差，改造后得磺巯嘌呤钠。腺嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤

巯嘌呤（6-MP）磺巯嘌呤钠抗肿瘤药医学知识专题讲座第47页2-氨基-4-羟喋啶对氨基苯甲酸L（+）谷氨酸

叶酸三、叶酸类抗代谢物抗肿瘤药医学知识专题讲座第48页氨基喋呤（白血宁）甲氨喋呤（MTX）抗肿瘤药医学知识专题讲座第49页MTX与二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶酸强1000倍，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸合成，应而可抑制DNA和RNA合成，妨碍肿瘤细胞生长。二氢叶酸还原酶抑制剂抗肿瘤药医学知识专题讲座第50页第四节抗有丝分裂药品（作用于M期）