仿制药一致性评价

仿制药一致性评价第1页01仿制药基本概括04一致性评价内容03一致性评价办法目录02参比制剂选择和要求2第2页06一致性评价政策及保障措施08一致性评价意义07药品生产公司与一致性评价目录05一致性评价程序3第3页第一部分仿制药基本概括01什么是仿制药仿制药一致性评价对象仿制药一致性评价时限要求仿制药与原研药一致性4第4页仿制药基本概括什么是仿制药？仿制药：一般是指原研药专利过期后，在疗效上同原研药一致、以原研药“化学名”或“通用名”经同意后上市药品。赵曦.原研药与仿制药较劲——美国法案介绍.中国发明与专利,2023(10):80-81.5第5页仿制药基本概括仿制药一致性评价对象123评价对象化学药品新注册分类实行前同意上市仿制药，均须开展一致性评价。国产仿制药进口仿制药原研药品地产化品种原研公司在中国境内生产上市品种6第6页仿制药基本概括仿制药一致性评价对象品种分类是否需要开展一致性评价能否成为参比制剂原研进口品种无需经仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定和食品药品监管总局公布后，可选择为参比制剂。原研公司在中国境内生产上市品种未按照与原研药品质量和疗效一致标准申报和审评，需按照有关要求开展一致性评价。上市前按照与原研药品质量和疗效一致标准申报和审评,可列为参比制剂。进口仿制品种/国内仿制品种上市前按照与原研药品质量和疗效一致标准申报和审评，按原研公司在中国境内生产上市品种上市前按照与原研药品质量和疗效一致标准申报和审评程序执行。上市前未按照与原研药品质量和疗效一致标准申报和审评，需按有关要求开展一致性评价。改剂型、改盐基仿制品种需按照公布有关指导标准开展一致性评价。国内特有、膳食补充、辅助治疗等品种由公布品种名单，并会同行业协会等机构共同研究评价措施，经专家委员会论证后，另行公布。7第7页仿制药基本概括仿制药一致性评价时限要求基本药品口服固体制剂2023年前上市同剂型、同规格需开展临床有效性试验和存在特殊情形2023年后上市基本药品口服制剂不一样剂型、不一样规格不一样酸根、不一样碱基2023年2023年其他化学药品口服固体制剂自第一家品种通过后，三年后不再受理申请。8第8页仿制药基本概括仿制药与原研药一致性1化学物质一致性23产品功能一致性生物等效性杂质颗粒晶形稳定性溶出度质量规格使用条件安全性有效性活性医药品成份（）简称，指是药品活性成份。9第9页第二部分参比制剂选择和要求02第10页参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价对照药品，可为原研药品或国际公认同种药品。原研药品是指在全球市场率先上市，拥有或曾经拥有有关专利、或取得了专利授权原创性药品。国际公认同种药品是指在欧盟、美国获准上市并取得参比制剂地位仿制药。原研药品和国际公认同种药品一般具有完善临床研究数据或生物等效性研究数据。参比制剂概念第11页13优先选择原研上市许可持有厂家原产地进口产品

选择原研上市许可持有厂家其他产地进口产品，但该产品须在欧盟、美国、日本上市，并具有参比制剂地位。原研上市许可持有厂家和产地均发生变化，需证明其为原研产品，且在欧盟、美国、日本上市，并具有参比制剂地位。

上述两项仍无法确定，能够选择国际公认同种药品作为参比制剂。

（一）选择已在国内上市药品作为参比制剂，按下列次序进行

参比制剂选择标准2第12页1优先选择原研上市许可持有厂家原产地产品。若原研产品有其他产地，该产品须在欧盟、美国、日本上市，并具有参比制剂地位。

选择国际公认同种药品作为参比制剂。

（二）选择未在国内上市药品品种作为参比制剂，按下列次序进行

2参比制剂选择标准第13页1同一条生产线生产原研国内地产化产品，同步在欧盟、美国或日本上市，由原研公司提供确证资料，按照《有关仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见》(正在征求意见，下列简称品种分类指导意见)中所述程序，证明原研国内地产化产品与原研药品质量和疗效一致，经专家委员会审核确定和食品药品监管总局公布后，可选择为参比制剂。（三）原研公司在中国境内生产上市品种

参比制剂选择标准第14页2原研国内地产化产品与原研产品处方工艺等均未发生变化，由原研公司提供确证资料，按照品种分类指导意见中所述程序，证明原研国内地产化产品与原研药品质量和疗效一致，经专家委员会审核确定和食品药品监管总局公布后，可选择为参比制剂。（三）原研公司在中国境内生产上市品种

参比制剂选择标准第15页3原研国内地产化产品与原研产品处方工艺等有变化，其生产公司需证明地产化产品与原研产品质量与疗效一致后，按照品种分类指导意见中所述程序，证明原研国内地产化产品与原研药品质量和疗效一致，经专家委员会审核确定和食品药品监管总局公布后，可选择为参比制剂。（三）原研公司在中国境内生产上市品种

参比制剂选择标准第16页4原研国内地产化产品与原研产品处方工艺等有变化，其生产公司无法自证一致性，需另外确定国外原研药品参比制剂。（三）原研公司在中国境内生产上市品种

参比制剂选择标准第17页

（四）改规格、改剂型、改盐基仿制品种

按照《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑》、《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品(一般口服固体制剂)评价一般考虑》、《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑》要求，选择参比制剂。

参比制剂选择标准第18页参比制剂取得途径

公司自主购买。药品生产公司是开展仿制药质量和疗效一致性评价工作主体，应自主购买参比制剂。需从国外购买，应与一致性评价品种名单品种规格查对后，按照食品药品监管总局《有关研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜公告要求，采取一次性进口方式进行。

1第19页

参比制剂取得途径

(三)帮助公司购买。特殊品种、通过市场途径无法购买品种，可由食品药品监管总局通过政府间合作渠道与原研公司协商等方式，帮助公司购买。(二)委托第三方购买。鼓励拥有进出口资质第三方贸易公司提供参比制剂采购服务。食品药品监管总局也可公开已取得参比制剂有关信息，供公司参照。

23第20页参比制剂要求（三）一致性评价办公室能够将公司立案、行业协会推荐选择以及公司积极申报参比制剂信息向社会公开，供药品生产公司参照。（一）参比制剂由公司自行购买，应有合法证明文献。在境外购买用于仿制药质量和疗效一致性评价研究用参比制剂，应提供办理一次性进口所需《进口药品批件》。其取得参比制剂批次和数量应满足公司本身研究及药品检查机构复核检查需要。（二）积极申报作为参比制剂药品生产公司，应保障参比制剂质量与可及性。（四）食品药品监管总局及时公布确定参比制剂信息，药品生产公司标准上应选择公布参比制剂开展一致性评价。1432第21页第三部分一致性评价办法03体内外评价办法药学研究生物等效性试验临床有效性试验22第22页一致性评价办法体内外评价办法体外评价办法12反应内在质量特性关键指标（如特性性杂质、原料晶型、辅料等）体外溶出曲线比较法体内评价办法12生物等效性试验（BE）临床有效性试验与参比制剂进行全面比对研究23第23页一致性评价办法药学研究药学研究（）01制剂处方工艺02质量研究（杂质及溶出曲线等）03稳定性考查24第24页一致性评价办法生物等效性试验生物等效性（）：在相同试验条件下单次或数次给予相同剂量试验药品后，受试制剂中药品吸取速度和吸取程度与参比制剂差异在可接收范围内。生物等效性研究办法按照研究办法评价效力，其优先次序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。药代动力学研究药效动力学研究临床研究体外研究25第25页一致性评价办法生物等效性试验药代动力学研究对于大多数药品而言，生物等效性研究着重考查药品自制剂释放进入体循环过程，一般将受试制剂在机体内暴露情况与参比制剂进行比较。在上述定义基础上，以药动学参数为终点评价指标生物等效性研究又可表述为：通过测定可取得生物基质（如血液、血浆、血清）中药品浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反应药品释放并被吸取进入循环系统速度和程度。一般采取药代动力学终点指标和进行评价。假如血液、血浆、血清等生物基质中目标物质难以测定，也可通过测定尿液中药品浓度进行生物等效性研究。26第26页一致性评价办法生物等效性试验药效动力学研究在药动学研究办法不适用情况下，可采取通过验证药效动力学研究办法进行生物等效性研究。临床研究当上述办法均不适用时，可采取以患者临床疗效为终点评价指标临床研究办法验证等效性。体外研究体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸药品等。对于进入循环系统起效药品，不推荐采取体外研究办法评价等效性。27第27页一致性评价办法生物等效性试验生物等效性基本要求1研究总体设计根据药品特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计（一般药品）；2）两制剂、单次给药、平行试验设计（半衰期较长药品）；3）反复试验设计（部分高变异药品；个体内变异≥30%）。28第28页一致性评价办法生物等效性试验生物等效性基本要求2受试者选择受试者选择一般应符合下列要求：1）年纪在18周岁以上（含18周岁）；2）应涵盖一般人群特性，包括年纪、性别等；3）假如研究药品拟用于两种性别人群，一般情况下，研究入选受试者应有合适性别百分比；4）假如研究药品主要拟用于老年人群，应尽也许多地入选60岁以上受试者；5）入选受试者例数应使生物等效性评价具有足够统计学效力。29第29页一致性评价办法生物等效性试验生物等效性基本要求3参比制剂选择仿制药生物等效性试验应尽也许选择原研产品作为参比制剂，以确保仿制药质量与原研产品一致。30第30页一致性评价办法生物等效性试验生物等效性基本要求4单次给药研究一般推荐采取单次给药药代动力学研究办法评价生物等效性，由于单次给药在评价药品释放速度和程度方面比数次给药稳态药代研究办法更敏感，更易发觉制剂释药行为差异。31第31页一致性评价办法生物等效性试验生物等效性基本要求5稳态研究若出于安全性考虑，需入选正在进行药品治疗，且治疗不可间断患者时，可在数次给药达稳态后进行生物等效性研究。32第32页一致性评价办法生物等效性试验生物等效性基本要求6餐后生物等效性研究食物与药品同服，也许影响药品生物利用度，因此一般需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响差异。对于口服常释制剂，一般需进行空腹和餐后生物等效性研究。但假如参比制剂说明书中明确说明该药品仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与食物同服口服常释制剂，除了空腹服用也许有严重安全性方面风险情况外，均提议进行空腹和餐后两种条件下生物等效性研究。如有资料充足说明空腹服药也许有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。对于口服调释制剂，提议进行空腹和餐后生物等效性研究。33第33页一致性评价办法生物等效性试验生物等效性基本要求7生物样品分析用于生物等效性研究生物样品分析办法在选择性、敏捷度、精密度、精确度、重现性等方面应符合要求。34第34页一致性评价办法临床有效性试验变化已同意处方、工艺临床有效性试验未变化处方、工艺应按一致性评价办公室要求进行立案，并按照有关药品临床试验指导标准对应要求开展试验研究。按照《药品注册管理措施》补充申请有关要求开展试验研究。35第35页第四部分一致性评价研究内容04第36页有关物质有关物质，其正确定义是：有关物质主要是在生产过程中带入起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中降解产物等。有关物质中间体聚合体起始原料副产物降解产物第37页有关物质有关物质是药品关键质量属性之一，包括药品安全性和质量可控性，因此对有关物质认知，尤其是对药品质量有显著影响有关物质认知，非常必要。由于有关物质相对不确定性，往往使得有关物质控制变得繁杂而缺乏头绪。目前仿制药一致性评价中，如何对仿制药关键质量属性——有关物质进行评价，成为瓶颈之一。第38页仿制药品有关物质起源仿制药品合成过程,也许带来对应工艺杂质降解特性，包括在制剂工艺中降解和自然放置过程中降解仿制药定义是具有与被仿制药相同活性药品成分（，）、剂型、给药途径和治疗作用替代药品，可见被仿制药信息应当是明确而清楚，因此，在仿制药一致性评价中，从被仿制药活性成份进行解读，应当是评价源头。与辅料相容性差异第39页仿制药有关物质文献分析办法评定

分析办法系统

适用性试验特点分析办法评定

有关物质构造及理化特性分析与文献分析方法中分离系统有关性

有关物质构造特点确

定文献分析办法检测

系统是否具有针对性已知杂质归属分析办法修正与完善第40页办法评定有关物质构造及理化特性分析与文献分析方法中分离系统有关性有关物质与是否存在极性差异，能够从文献分析办法如下特性加以判断：1）分离模式是否特殊，其中包括分离色谱系统是否特殊，如使用离子柱或氰基柱等，且多种文献中分离系统是否存在差异。2）色谱柱是否有特殊性要求，如对品牌是否有要求、对色谱柱封端（）是否有特殊要求等。3）流动相是否含离子对（阳离子系统或阴离子系统）试剂。4）分离度试验提醒，分离度试验方式：①杂质对照品法，提醒与哪些杂质分离至关主要，要求一组分离度或两组分离度；②系列对照品法，提醒系统复杂性，并非一组分离度能够明确；③降解破坏法，提醒降解途径等等。5）是否采取多种液相办法进行测定，提醒单一色谱系统不足以处理问题。第41页办法评定文献分析办法检测系统是否具有针对性有关物质构造特点确定当采取紫外检测器进行分析时，有关物质构造共轭体系与构造是否有差异非常主要，当差异较大时，与有关物质紫外响应值会产生差异造成有关物质计算误差。而文献检测办法下列特性可提醒有关物质在构造上与也许存在差异：1）检测办法是否特殊，是否采取了非常规检测伎俩，如荧光检测、电化学检测等，这种情况一般意味着紫外检测器有不足，不能完成检测目标。2）检测波长针对性，是否有多波长检测或检测波长切换现象，这种情况一般意味着与杂质紫外吸取有差异，采取单一波长检测会造成误差。3）有关物质计算办法是否采取外标法或校正因子法，一般假如与有关物质紫外吸取相近，采取本身对照法是最简便易行办法，但若采取外标法或校正因子法，则意味着与有关物质紫外吸取有差异，不能采取本身对照法。4）除了液相色谱法以外，是否采取了其他办法对有关物质进行监控，如薄层色谱法或颜色控制办法等，这同样说明液相办法有不足。第42页办法评定分析办法系统适用性试验特点系统适用性试验对分离度要求，提醒分离系统关键点；对峰谷比要求，提醒系统完全分离是有困难；对拖尾因子要求，提醒色谱峰尾部会有杂质峰，应注意；对连续进样精密度要求，提醒系统中最容易出现问题色谱峰，也是系统平衡最低条件。以上这些信息在分析办法可操作性上都有着主要提醒作用。第43页办法评定分析办法修正与完善在对文献分析办法评定基础上，确定测定办法是否已经完善以及尚存在问题，针对问题进行修改。同步，可通过强制破坏试验，从多角度探知降解途径，确认所建立色谱条件有效性以及办法是否能真实反应产品稳定性。并且，在强制破坏试验之后，应注意是否有新杂质出现，尤其应当关注新增杂质是否与加速试验和长期稳定性试验中出现杂质相重合，假如有，应关注其实际含量，并根据其含量是否超出判定限，确认有没有必要进行杂质定性和后续安全性研究。修改后分析办法通过办法学验证，确认其有效性和可操作性，为后续杂质谱分析奠定基础。分析办法验证应参照有关技术指导标准进行，重点关注专属性和敏捷度验证。第44页办法评定已知杂质归属从有关文献资料中，能够理解到对原研产品或被仿制药已认知安全性要求，即对已知杂质、未知杂质及杂质总量程度要求。从欧洲药典或美国药典中，即可理解到许多有关已知杂质信息，包括化学名和构造式，并通过对其分析和解读，推测被仿制产品也许合成工艺路线、也许产生工艺杂质以及降解杂质，直至理解到已知杂质归属。而通过对杂质程度解读，则能对这些杂质安全性和工艺允许达成水平有所理解，这些信息对理解被仿制产品杂质归属及安全水平有主要意义牛剑钊,林兰,马锐,等．我国仿制药研究及监管现状[J].中国新药杂志,2023,23(1):6-10．第45页仿制药与被仿制药实际样品杂质谱分析在仿制药有关物质一致性评价中，通过上述文献办法评定，采取相对完善分析办法进行测定，完成下列杂质谱比较仿制药与被仿制药实际样品杂质谱仿制药与被仿制药稳定性影响原因试验杂质谱仿制药工艺变更前后杂质谱仿制药既往加速试验与长期稳定性试验末期产品（甚至是过期产品）杂质谱原料药与制剂杂质谱第46页杂质限度确定质量研究中确立了有关物质具可操作性有效检测办法，同步应确定有关物质程度范围，使制剂安全性与质量具有可控性。已知杂质（特定杂质）程度超出判定限未知杂质程度未超出判定限未知杂质程度总杂质程度第47页1已知杂质2超出判定限未知杂质一般人用药品注册技术要求国际协调会()组员国药典同品种标准中控制构造已知及构造未知（如仅以认定）特定杂质，其安全性已经通过有关审核，因此其程度应参照对应标准中要求进行控制。若出现与原研药不一样杂质，且其含量超出判定限时，应分析、评定杂质起源，并对其进行定性分析，在结合工艺等信息而排除其为遗传毒性杂质或其他高毒性杂质情况下，按照《杂质研究技术指导标准》要求，进行安全性求证或判定程度控制，且采取或其他方式指认，作为特定杂质进行控制，同步，根据安全性和稳定性数据，结合生产工艺，综合评定和确定杂质程度科学性与合理性。而遗传毒性杂质信息数据库有待深入积累，除了目前少数已知构造遗传毒性杂质如烷化剂、黄曲霉等之外，其他遗传毒性杂质程度控制应参照欧洲药品管理局（）、等有关技术指导标准基本思绪，一般程度不超出1.5μ1或1（10.0001%）。杂质限度确定第48页1未超出判定限未知杂质程度2总杂质程度对于与原研药中相同或不相同非特定杂质，需按标准中任一单个杂质程度进行控制。总杂质程度需参照标准要求进行控制，但应注意杂质总量程度，不是单纯每个已知杂质和未知杂质加和，而应当综合考虑；另外杂质总量计算，要注意校正因子法中峰面积应校正后进行加和或计算。杂质限度确定李雪梅,张哲峰.我国仿制药杂质研究中常见问题分析[J].中国新药杂志,2023,24(8):865-868.第49页有关物质小结仿制药一致性评价中有关物质研究目标是对药品安全性问题认知，以致在安全性保障前提下，做到药品质量可控性。因此，伴随人们对药品研发、药品质量管理与控制科学规律深入结识，秉承和质量风险管理理念，在仿制药生产过程中建立并确保产品可控状态，不停促进产品质量提升和改善，对仿制药研发将带来深刻影响。对确保仿制药与原研药“一致性”和“临床替代性”，同步有效保障患者利益，都有着积极意义。第50页第五部分仿制药一致性评价程序05确定拟评价品种产品一致性评价确定参比制剂临床试验数据核查药品复核检查资料汇总技术审评资料成果公告第51页1评价品种名单公布2选定标准国家食品药品监督管理总局公布开展仿制药质量和疗效一致性评价（下列简称一致性评价）品种名单。药品生产公司按照国家食品药品监督管理总局公布品种名单，对所生产仿制药品开展一致性评价研究。评价品种选定标准是以基本药品中用药人群广泛，内在质量差异大品种优先。前期挑选拥有原研信息且原研公司在国内有生产相同剂型和规格品种先行摸索，积累经验，然后逐渐推开，全面推进。确定拟评价品种2第52页确定参比制剂参比制剂确定01参比制剂选择02参比制剂要求第53页产品一致性评价（1）化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求；（2）一般口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导标准。药学一致性评价以药动学参数为终点评价指标化学药品仿制药人体生物等效性研究技术指导标准。体内生物等效性评价按照仿制药生物等效性试验指导标准。体外生物等效性评价第54页（1）对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据真实性、规范性和完整性核查，由核查中心负责总体组织协调。其中对申请人提交国内仿制药品临床研究数据，由省级食品药品监督管理部门进行核查，核查中心进行抽查；（2）对申请人提交进口仿制药品国内临床研究数据，由核查中心进行核查；对申请人提交进口仿制药品国外临床研究数据，由核查中心进行抽查。一致性评价办公室可根据一致性评价技术评审过程中发觉问题，通知核查中心开展有因核查。填临床试验数据核查第55页承当一致性评价和补充申请复核检查药品检查机构，收到申报资料和三批样品后进行复核检查，并将国内仿制药品复核检查成果报送药品生产公司所在地省级食品药品监督管理部门；进口仿制药品复核检查成果报送受理中心。药品复核检查药品复核检查第56页资料汇总各省级食品药品监督管理部门将形式审查意见、研制现场核查报告、生产现场检查报告、境内临床研究核查报告、复核检查成果及申报资料进行汇总初审，并将初审意见和有关资料送交一致性评价办公室。由核查中心开展国内仿制药品境内抽查、进口仿制药品境外检查和境外核查成果，及时转交一致性评价办公室。受理中心对进口仿制药品申报资料进行形式审查，将形式审查意见、境内研制现场核查报告、境内临床研究核查报告、复核检查成果及申报资料进行汇总初审，并将初审意见和有关资料送交一致性评价办公室。第57页技术评审一致性评价办公室形成综合意见和补充申请审评意见，均提交专家委员会审议。审议通过品种，报国家食品药品监督管理总局公布。一致性评价办公室组织药学、医学及其他技术人员，对初审意见、药品研制现场核查报告、药品生产现场检查报告、境内临床研究核查报告、已转交境外检查和核查报告、药品复核检查成果和申报资料进行技术评审，必要时可要求申请人补充资料，并说明理由。第58页成果公告国家食品药品监督管理总局对通过一致性评价成果信息，及时向社会公告。信息公开成果公告对一致性评价工作中参比制剂立案信息、接收与受理信息、核查和检查成果、复核检查成果、评审成果和专家审议信息等内容，由国家食品药品监督管理总局及时向社会公布，确保一致性评价工作公开和透明。第59页第六部分有关政策解读06第60页有关政策解读有些药品在疗效上与原研药存在某些差距使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药确保公众用药安全有效第61页1保障措施建抓手，食品药品监管总局在药品医疗器械审评审批制度改革领导小组框架下，设置了仿制药一致性评价办公室建督导机制，同步要落实好资料受理、现场核查和抽样检查、资料汇总和报送工作建信息平台，强化信息公开建专家队伍，一致性评价办公室组织设置专家委员会，专业范围覆盖药学、临床医学、药品经济学、统计学、法学34第62页第七部分药品生产公司与一致性评价07第63页药品生产公司应对一致性评价：

一致性评价工作，既是挑战也是机遇。《意见》明确要求，药品生产公司是开展一致性评价主体。食品药品监管总局公布开展一致性评价品种名单后，药品生产公司应对照总局公布名单，分期分批对所生产仿制药品开展一致性评价研究。初步统计，2023年10月前同意上市化学药品仿制药口服固体制剂，在基药目录中有289个品种、17740个同意文号或注册证号，包括1817家国内生产公司、42家进口药品公司。一致性评价对公司是生死问题，是优胜劣汰过程，文号多少没故意义，质量疗效与原研药一致品种才能有市场价值。第64页公司要选择有把握品种，对晶型、辅料、工艺等做好基础研究，进行体外溶出度试验，再做生物利用度临床试验，少走弯路。一种公司有几个品种完成一致性评价，加上上市许可持有人制度实行，能够在竞争中取得先机。我国药品产能严重过剩，公司数量过多，部分公司通不过一致性评价很正常。通过一致性评价药品公司，能够作为药品上市许可持有人委托其他公司生产；通不过一致性评价公司，能够利用本身优势从事药品委托加工。关键是公司要找准定位。第65页

公司应当科学安排一致性评价工作：1.药品生产公司对拟进行一致性评价品种，首先应参照《一般口服固体制剂参比制剂选择和确定指导标准》（食品药品监管总局公告2023年第61号）要求选择参比制剂。按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂立案与推荐程序》（食品药品监管总局公告2023年第99号），将选择参比制剂向食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（下列简称“一致性评价办公室”）立案。行业协会可向一致性评价办公室推荐参比制剂，原研药品生产公司、国际公认同种药品生产公司可向一致性评价办公室申报参比制剂。一致性评价办公室积极对参比制剂立案、推荐和申报信息向社会公开。食品药品监管总局及时公布推荐和确定参比制剂信息，药品生产公司标准上应选择公布参比制剂开展一致性评价。对于公司找不到且无法确定参比制剂，应由药品生产公司开展临床有效性试验。第66页

2.在开展一致性评价过程中，药品生产公司须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线比较研究，以提升体内生物等效性试验成功率，并为将药品特性溶出曲线列入对应质量标准提供根据。对符合《人体生物等效性试验豁免指导标准》（食品药品监管总局通告2023年第87号）品种，由药品生产公司申报，一致性评价办公室组织审核后公布，允许该药品生产公司采取体外溶出试验办法进行一致性评价。第67页3.开展生物等效性试验品种，应根据《有关化学药生物等效性试验实行立案管理公告》（食品药品监管总局公告2023年第257号）要求程序立案，并按照《以药动学参数为终点评价指标化学药品仿制药人体生物等效性研究技术指导标准》（食品药品监管总局通告2023年第61号）等有关要求进行试验研究。第68页4.对无参比制剂需开展临床有效性试验品种，应辨别两种情况处理：（1）如属于未变化处方、